Actividad de inhibidores de betalactamasas frente a Acinetobacter baumannii

INTRODUCCIÓN

Acinetobacter baumannii es un patógeno oportunista que en los últimos 20 años ha adquirido gran importancia como causa de infecciones nosocomiales (septicemia, neumonía, infecciones del tracto urinario, meningitis, etc.), particularmente en pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos y en enfermos inmunodeprimidos. El tratamiento de estas infecciones constituye un serio problema debido al carácter multirresistente que puede presentar A. baumannii. Las bases bioquímicas y genÉticas de la multirresistencia de A. baumannii, en particular a los betalactámicos, aún son mal conocidas, aunque en los últimos años se ha avanzado considerablemente en su estudio. El mecanismo de resistencia a los betalactámicos más estudiado en A. baumannii, y posiblemente el de mayor importancia (como en otras bacterias gramnegativas), es la producción de betalactamasas, tanto plasmídicas como cromosómicas (Tabla 1). Las cefalosporinasas cromosómicas descritas en A. baumannii se incluyen en el grupo 1 de la clasificación de Bush-Medeiros- Jacoby (1), pero desde el punto de vista funcional constituyen un conjunto heterogÉneo de enzimas (2-6). Las betalactamasas plasmídicas que se observan con mayor frecuencia en A. baumannii pertenecen a la clase A, siendo las más representativas TEM-1, TEM-2 y CARB-5 (7-10). TambiÉn se han descrito betalactamasas de espectro extendido de clase A, pero aún no están completamente caracterizadas (11-13). Otras betalactamasas de gran interÉs clínico y microbiológico descritas en A. baumannii son las que hidrolizan carbapenemas, entre las que se incluyen betalactamasas de clase A (ARI-1, ARI-2 y AbRC-1) (14-16), de clase B (17, 18) y de clase D (19-21).

La actividad de los inhibidores de betalactamasas frente a A. baumannii debe considerarse desde una doble vertiente: como compuestos con actividad antibacteriana intrínseca y como inhibidores enzimáticos. De hecho, algunos de ellos presentan mayor actividad antibacteriana que inhibidora.

Tabla1. Belactamasas descritas en A. baumannii

ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA IN VITRO
DE LOS INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS

Entre los inhibidores de betalactamasas empleados en clínica, el más activo frente a A. baumannii es el sulbactam, seguido del tazobactam y del ácido clavulánico. Se han publicado tambiÉn algunos datos sobre un inhibidor de betalactamasas de serina, BRL 42715, no disponible para uso clínico.

Independientemente del fenotipo de resistencia de A. baumannii a los betalactámicos, la actividad del sulbactam es superior a la de las penicilinas de amplio espectro y las cefalosporinas de primera, segunda y tercera generación (23-25). El sulbactam suele ser menos activo frente a las cepas de A. baumannii que producen betalactamasas tipo TEM (CMI de 16 mg/l) que frente a las cepas productoras de cefalosporinasas cromosómicas (CMI 2 mg/l) (26, 27).

Varios estudios in vitro han demostrado que la actividad del sulbactam solo es muy similar a la de sus asociaciones con ampicilina (Tabla 2) o con ticarcilina, incluso si además se añade ácido clavulánico (28, 29). Esto demuestra que la actividad antibacteriana de dichas asociaciones se debe al propio sulbactam. Esta actividad no se relaciona con la inhibición de las betalactamasas, sino que debe estar relacionada con la elevada afinidad del sulbactam por la PBP2 de A. baumannii (30, 31). Teniendo en cuenta que las CMI del sulbactam, solo o asociado con ampicilina, frente a cepas multirresistentes de A. baumannii (para las cuales la CMI de imipenem es ³8 mg/l) varían entre ³32 mg/l (32, 33), hemos de considerar que, en estas cepas, además de la posible presencia de betalactamasas deben existir tambiÉn otros mecanismos de resistencia a los betalactámicos (alteraciones en la permeabilidad de la membrana externa, modificaciones en las PBP...).

Tabla2. Actividad antibacteriana in vitro de sulbactam y ampicilina-sulbactam (2/1) frente a 32 cepas de A. baumannii.

Con independencia de su actividad intrínseca, el sulbactam inactiva a las betalactamasas plasmídicas de clase A, fundamentalmente las de amplio espectro y en menor medida las de espectro extendido (34, 35). Esta actividad inhibidora es inferior a la del ácido clavulánico, el tazobactam y BRL 42715. La actividad sobre las cefalosporinasas cromosómicas es variable, quizás debido a la naturaleza heterogÉnea, desde el punto de vista funcional, de estas enzimas (2-6).

El tazobactam posee menor actividad antibacteriana intrínseca que el sulbactam frente a A. baumannii, pero mayor actividad inhibidora de betalactamasas plasmídicas. El ácido clavulánico posee una gran actividad inhibidora de betalactamasas plasmídicas, pero en cambio prácticamente no tiene actividad intrínseca frente a A. baumannii (23, 24). BRL 42715 es un potente inhibidor tanto de cefalosporinasas cromosómicas como de betalactamasas plasmídicas (35, 36), y por ello, aunque el compuesto no tiene interÉs clínico, sí resulta muy útil para evaluar los mecanismos de resistencia a betalactámicos por producción de betalactamasas. Al igual que el ácido clavulánico, BRL 42715 no ejerce actividad antibacteriana intrínseca frente a A. baumannii. En un estudio realizado con 26 cepas de A. baumannii que representan distintos pulsotipos y antibiotipos de aislamientos de hemocultivos en nuestro hospital en un periodo de tres años, hemos comprobado que BRL 42715 disminuye las CMI de ampicilina, ticarcilina y en menor medida ceftazidima (29, 37). Además, las CMI90 de imipenem y meropenem disminuyen 32 y 2 veces, respectivamente, en presencia de BRL 42715 (Tabla 3), lo cual sugiere que uno de los principales mecanismos de resistencia al imipenem debe ser la producción de betalactamasas, mientras que el grado de resistencia al meropenem depende en mayor medida de otros factores.

Entre las asociaciones de betalactámicos con inhibidores de betalactamasas de uso clínico, la que presenta mayor actividad in vitro es la de ampicilina más sulbactam, debido a la actividad antibacteriana del sulbactam y a que las concentraciones de Éste alcanzadas en sangre (68 mg/l) (38) son superiores a las del ácido clavulánico (3-8 mg/l) (39, 40) y el tazobactam (28 mg/l) (41). Las propiedades antibacterianas de esta asociación tambiÉn deberían tenerse en cuenta a la hora de establecer puntos de corte de sensibilidad y resistencia clínicas para Acinetobacter, que deberían ser diferentes a los que se han indicado para otras bacterias gramnegativas frente a las que el sulbactam no ejerce actividad antibacteriana significativa (42).

Tabla3. Actividad in vitro de BRL 42714 (4 mg/l) solo o en asociación con carbapenemas frente a 26 cepas a A. baumannii.

* Considerando el punto de corte de sensibilidad establecido por el NCCLS para los carbapenemas.

Varios estudios realizados in vitro sobre la actividad bactericida del sulbactam ofrecen resultados discrepantes (26, 33, 43). En un estudio reciente (44) se ha demostrado que la asociación de ampicilina con sulbactam no tiene actividad sinÉrgica ni efecto bactericida frente a cepas de A. baumannii sensibles al imipenem o con sensibilidad disminuida a este betalactámico (CMI de 4-6 mg/l). Sin embargo, dicha combinación es 1 o 2 log¹⁰ más bactericida que el sulbactam solo, según se demuestra en un modelo farmacodinámico realizado con una cepa de A. baumanniisensible a ampicilina y sulbactam (45).

En algunos estudios se demuestra que la asociación de las carbapenemas con sulbactam es muy activa in vitro, ejerciendo un elevado poder bactericida, pero en otros estudios, sin embargo, no se ha observado este efecto (26, 33). También se ha demostrado efecto bactericida in vitro con las combinaciones de sulbactam y ceftazidima, cefepima, cefpiroma o cefoperazona (33, 46), mientras que la asociación de sulbactam con tazobactam tiene un efecto bactericida moderado (26). En un estudio reciente realizado con una cepa de A. baumannii productora de cefalosporinasas que requería una CMI de imipenem y sulbactam de 8 mg/l se ha obtenido un excelente efecto bactericida in vitro con la asociación de ticarcilina más ácido clavulánico y sulbactam (26).

ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA EN MODELOS DE EXPERIMENTACIÓN ANIMAL

En un modelo de infección intraperitoneal por Acinetobacter calcoaceticus para el cual las CMI de sulbactam, tazobactam, ácido clavulánico, piperacilina y ceftazidima fueron 0,78, 6,25, 25, 12,5 y 6,25 mg/l, respectivamente, se ha demostrado que el sulbactam es unas diez veces más activo que el tazobactam (DE₅₀ de 1,62 y 16,7 mg/kg, respectivamente), obteniéndose tasas de supervivencia del 100% con sulbactam y del 50% con tazobactam (23).

Los resultados obtenidos in vitro con sulbactam solo o asociado a ticarcilina más ácido clavulánico se correlacionan parcialmente con los obtenidos en un modelo de neumonía murina por A. baumannii productor de cefalosporinasas (CMI de ticarcilina, imipenem y sulbactam de 32, 0,5 y 0,5 mg/l, respectivamente). El efecto bactericida del sulbactam fue prácticamente similar al de la asociación de sulbactam con ticarcilina-ácido clavulánico (25/1), pero la tasa de mortalidad con sulbactam (27%) fue superior a la obtenida con la asociación de éste y ticarcilina-ácido clavulánico en la proporción 25/1 (7%) (47).

EXPERIENCIA CLíNICA

La experiencia clínica con inhibidores de betalactamasas en el tratamiento de las infecciones por A. baumannii es aún limitada. No obstante, existen varios trabajos que han obtenido resultados esperanzadores. En un brote nosocomial por A. baumannii multirresistente (CMI de imipenem de 16 mg/l) se estudió la respuesta al tratamiento con 3 g de ampicilina-sulbactam (2/1) en nueve pacientes con infección respiratoria y uno con bacteriemia (32). Nueve de los diez enfermos se curaron o mejoraron clínicamente, aunque en cuatro casos los cultivos continuaron siendo positivos. En otro estudio se evaluó el tratamiento con ampicilina-sulbactam (2/1, cada 6-8 horas) en ocho pacientes con meningitis nosocomial por A. baumannii multirresistente (CMI de ampicilina-sulbactam £8/4 mg/l, siete resistentes a imipenem) (48). Dos pacientes recibieron, además, amikacina intraventricular, y uno netilmicina. A los seis pacientes con sistema de derivación ventricular se les retiró dicho sistema. Seis de los pacientes se curaron y dos fallecieron como consecuencia del cuadro meníngeo. Otro trabajo reciente ha demostrado que el sulbactam solo es igual de efectivo que ampicilina-sulbactam para el tratamiento de infecciones no graves por A. baumannii multirresistente (44). En el estudio se incluyeron 40 pacientes con infección por un clon sensible a imipenem y dos pacientes infectados por otro clon para el que la CMI de imipenem era de 4-16 mg/l. Los tratamientos recibidos fueron 1 g de sulbactam (18 pacientes) o 3 g de ampicilina-sulbactam (24 pacientes) cada ocho horas. De los 42 pacientes, 39 mostraron mejoría de su cuadro infeccioso o se curaron y se consiguió eliminar A. baumannii. Dos pacientes fallecieron y uno tuvo que ser intervenido quirúrgicamente.

CONCLUSIONES

Sulbactam y en menor medida tazobactam son los únicos inhibidores de betalactamasas, entre los que tienen utilidad clínica, que además poseen actividad antibacteriana intrínseca frente a A. baumannii, a diferencia de lo que ocurre en la mayoría de otros bacilos gramnegativos. Esta actividad, aunque variable, suele ser superior a la de otros muchos betalactámicos. La actividad antibacteriana del sulbactam es prácticamente similar a la de su asociación con ampicilina. El amplio rango de valores de CMI del sulbactam que se observa en cepas clínicas con diferentes patrones de resistencia indica que la actividad de este fármaco (y otros betalactámicos) frente a A. baumannii depende no sólo de la producción de betalactamasas sino también de otros factores, la mayoría desconocidos por el momento. Dada la actividad intrínseca del sulbactam, su asociación con ampicilina posee mayor actividad antibacteriana, tanto in vitro como in vivo, que otras asociaciones clásicas (amoxicilina-ácido clavulánico, ticarcilina-ácido clavulánico y piperacilina-tazobactam). La actividad bactericida in vitro del sulbactam solo o con ampicilina también es variable y puede estar determinada por el fenotipo de resistencia a los betalactámicos de la cepa de A. baumannii estudiada. Los escasos trabajos clínicos realizados hasta la fecha indican que el sulbactam tiene un papel relevante en el tratamiento de las infecciones causadas por A. baumannii, incluyendo cepas multirresistentes. Es necesario realizar nuevos estudios, tanto in vitro como in vivo, que demuestren la utilidad del sulbactam solo o asociado a otros betalactámicos (cefalosporinas de tercera o cuarta generación, carbapenemas...) en el tratamiento de las infecciones causadas por cepas multirresistentes de A. baumannii.

AGRADECIMIENTOS

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