Análisis epidemiológico, clínico y diagnóstico de un brote de infección por Parvovirus B19 en la isla de Mallorca

Introducción

El parvovirus B19 (PVB19) es un pequeño virus con un genoma monofilar de ADN que pertenece a la familia Parvoviridae, subfamilia Parvovirinae, género Erythrovirus y especie Parvovirus humano B19 [1]. Este virus fue descubierto en 1974 y asociado a la anemia aplásica transitoria en 1981 [2,3]. Posteriormente, se demostró que era causante del eritema infeccioso pediátrico (quinta enfermedad exantemática), de las crisis aplásicas transitorias, anemias, artropatías, púrpura trombocitopénica y otros síndromes clínicos [3-6]. Aunque en la mayoría de los casos (hasta el 65%) la infección es asintomática. La infección tiene una distribución mundial y se presenta preferentemente durante la época invernal o primaveral, produciendo brotes comunitarios cada 4-5 años [5,6]. La primoinfección se produce durante la infancia, de modo que en la edad adulta el 70-80% de la población posee evidencia serológica; la probabilidad de infectarse disminuye con la edad. La trasmisión se produce preferentemente por vía respiratoria (vía horizontal), de ahí su elevada prevalencia, pero también puede hacerlo por vía placentaria (vertical) de madre a hijo, así como a través de transfusiones sanguíneas, trasplantes de médula ósea o de órganos sólidos [5,6]. El período de incubación es de 5-15 días; la IgM específica es positiva en el 90% de casos a los 2-3 días de la clínica, y la PCR entre los días 5-7, negativizándose hacia los 15 días. La IgG específica permanece como marcador de inmunidad el resto de la vida.  La pandemia de SARS-CoV-2 de 2020 determinó una alteración de los patrones epidemiológicos de muchas infecciones, entre ellas, muy probablemente la causada por el PVB19. En Europa, el ECDC [7] alertó en junio de 2024, de un incremento en el número de casos de PVB19 en Francia [8] y Dinamarca [9], aunque la circulación era superior a lo habitual en el resto de los países. En España, el Centro Nacional de Microbiología comunicó un aumento de casos superior al observado en la época prepandémica [7]. Tras los dos primeros casos detectados en enero de 2024, se inició un estudio observacional desde los diferentes hospitales de la isla de Mallorca, ante lo que consideramos un brote comunitario de infección por PVB19, debido a que en 2023 (año anterior) sólo se habían detectado ocho casos en los mismos hospitales. Como consecuencia de ello, nos ha parecido interesante describir las características epidemiológicas, clínicas y analíticas de este brote de infección por PVB19.

Material y métodos

Se presenta un estudio observacional sobre un brote comunitario de infección por PVB19 iniciado a finales de enero y finalizado a finales de julio de 2024, tras tres semanas sin detectar ningún caso. No se realizó el seguimiento de los diferentes casos. A los pacientes con sospecha de infección se les tomó cualquier muestra que permitiera el diagnóstico de infección aguda por PVB19, aunque se priorizó el suero. La detección de IgG e IgM frente a PVB19 se realizó mediante la técnica CLIA (LIAISON®, Biotrin Parvovirus B19 IgG e IgM Plus, DiaSorin, Italia), considerando como valor de positividad para la IgM un valor >10 UI/ml. La serología (IgM) frente al VEB y el virus de la parotiditis se realizó mediante la misma técnica. La PCR frente a PVB19 se realizó mediante una técnica comercial en tiempo real que detecta de forma simultánea y diferencial 11 virus distintos (Allplex™ Meningitis-V1 and V2 Assay; Seegen, Corea del Sur). Los datos clínicos y epidemiológicos se obtuvieron de la información facilitada en la petición de las determinaciones analíticas y de las historias clínicas. Se ha considerado como población infantil la que presentaba una edad <15 años, y como población adulta aquella con una edad superior.

Resultados

El estudio ha abarcado desde la semana 1 hasta la semana 35 de 2024. La mayoría de los casos se concentraron entre las semanas 19 y 28, detectándose el pico de casos en la semana 24 con 20 casos (Figura 1). Por meses, 131 casos (86,7%) se registraron entre mayo y julio, siendo junio el mes de con el mayor número de casos (43,1%) (Figura 2). La distribución por grupos de edad se presenta en la Figura 3. Los grupos etarios con mayor número de casos fueron los comprendidos entre los 5-10 años (19,8%) y entre los 30-45 años (33,7%). En el primer grupo se observó el mayor número de casos. La edad media de los pacientes fue de 26,5 años, siendo de 7,2 años para la población infantil y de 40,4 para los adultos. El caso de menor edad tenía 1 mes y de mayor, 71 años. Por género, el 33,1% de todos los casos correspondía a hombres y el 66,9% a mujeres. En la población infantil no se observaron diferencias significativas entre ambos géneros, mientras que en la población adulta hubo un claro predominio de las mujeres (81,9%) (Tabla 1).  Globalmente, desde el punto de vista clínico, la fiebre (65,5%), las artralgias (35%) y el exantema (31,1%) fueron las principales manifestaciones. Esta sintomatología varió según la población, en la infantil predominaron la fiebre (79,3%), el exantema (49,2%) y las petequias (22,2%), mientras que en la adulta fueron más frecuentes las artralgias (56,8%) y la fiebre (55,6%). En la analítica sólo la elevación de la PCR se presentó en un porcentaje elevado, especialmente en la población infantil (46%) (Tabla 1). En el grupo de mujeres, se identificaron 8 gestantes (11,1%), con 3 casos de hidropesía fetal y un aborto. No se detectaron pacientes inmunodeprimidos en el total de casos estudiados. Tampoco se documentaron episodios de aplasia medular transitoria. De los 151 pacientes se analizaron 154 muestras, correspondientes a 132 sueros (87,5%) —tres de ellos junto a otra muestra— y 19 muestras distintas (12,5%) (Tabla 2). Desde el punto de vista de diagnóstico, el suero fue la principal muestra utilizada (132/154 muestras) (Tabla 3). La IgG frente a PVB19 fue positiva en el 79,5% de los casos y la IgM en el 98,4%. Se detectaron reacciones cruzadas (IgM positiva) con el virus de Epstein-Barr (VEB) en el 69,5% de los casos en los que se solicitó, y con el virus de la parotiditis en el 42,8%; también se observaron reacciones de forma esporádica con citomegalovirus. En 6 casos se detectó IgM positiva frente a PVB19, VEB y parotiditis (4 adultos y 2 menores de 15 años). La PCR a PVB19 se realizó en la totalidad de las muestras, siendo positiva en 147 (95,4%) de ellas y en el 94,6% de todos los sueros. La utilización simultánea de serología y PCR determinó que la primera fuera positiva en los sueros en el 98,4% (130/132) y la segunda en el 94,6% respectivamente. En 7 casos (5,3%) la PCR de suero fue negativa con IgM positiva; estos siete sueros negativos por PCR se tomaron más allá del séptimo día del inicio de síntomas. Los dos sueros IgM negativa se tomaron muy precozmente en el estudio de contactos.

Discusión

En nuestra comunidad autónoma detectamos los primeros casos de infección por PBV19 a principios de 2024, y su incidencia fue aumentando hasta convertirse en un brote comunitario con un pico de máxima intensidad durante el mes de junio (43,1% de los casos). Estos datos confirman el retorno a los patrones clásicos de presentación [4,10-12]. La probabilidad de infección por PBV19 depende de la inmunidad previa. Diferentes estudios han comunicado una prevalencia del 5-10% en adolescentes, del 50% en adultos jóvenes y de más del 90% en población mayor [5,6]. En nuestro brote, el 58,2% de todos los casos se presentaron en población adulta, con una edad media de 40,4 años, semejante (42 años) a la comunicada en un estudio español de 2019 [12]. En este grupo de edad, la sintomatología es menor que la observada en la población infantil [6,10]. La edad media de la población infantil fue de 7,2 años, ligeramente superior a la comunicada en el estudio anterior (5 años), mientras que la edad media de toda la población estudiada fue muy similar a la observada por nosotros [12]. La infección por PBV19 puede presentarse a lo largo de toda la vida, nosotros detectamos un paciente con solo un mes de vida y otro de 71 años, aunque la mayoría de casos se acumularon entre los 5-10 años (19,8%) y entre los 30-45 años, datos coincidentes con estudios previos [5,6,11,12]. Mientras que la infección por PBV19 se distribuyó de forma parecida entre los niños y las niñas (53,9%/46,1%), en la población adulta el 81,9% de todos los casos correspondía a mujeres, lo cual determinó que este género representara el 66,9% del total de casos. Datos similares ya habían sido comunicados previamente, con un 82-94% de mujeres en adultos [5,6,10-12]. No existe una explicación clara acerca del predominio de las manifestaciones clínicas en mujeres, cuando en general la seroprevalencia en ellas es superior a la de los hombres, probablemente debido al contacto frecuente con la población infantil [13,14]. Desde el punto de vista clínico, las principales manifestaciones observadas globalmente han sido fiebre (65,5%), artralgias (35%) y exantema (31,1%). Sin embargo, su frecuencia varió según la edad del paciente. En la población infantil, la fiebre y el exantema fueron los síntomas predominantes. El exantema se produce como consecuencia del depósito de inmunocomplejos en la capa basal de la epidermis y desaparece a los 7-10 días [15]. Tras el nacimiento, el PVB19 infecta de forma selectiva a los progenitores de los eritroblastos a nivel de la médula ósea, ya que sólo estas células poseen el globósido P (antígeno P), que actúa como receptor celular para el virus [16]. Como consecuencia de ello, aparecen manifestaciones clínicas derivadas de esta infección, como la anemia que se presentó en el 47,6% de los niños y se asoció al exantema. Durante la viremia, se produce linfopenia, neutropenia y trombocitopenia (23% en niños) [12], de carácter moderado como resultado del proceso infectivo e inmunológico [5,6]. En nuestro estudio, el 22,2% de los niños presentaron petequias; este fenómeno ya se ha descrito previamente y podría deberse a fenómenos inmunológicos [5,6]. En la población adulta, y como ya ha sido descrito previamente [11,12,17], las principales manifestaciones observadas fueron la fiebre y las artralgias en más de la mitad de los pacientes, a diferencia de la población infantil. Cabe destacar que el 85,7% de las artralgias se detectaron en mujeres, siendo simétricas y en algunas ocasiones de larga evolución (hasta 7 días). En otros estudios se han comunicado porcentajes del 60% en mujeres y del 30% en hombres [4,10,18]. El exantema en los adultos es siempre menos frecuente que en la población infantil; en nuestro estudio sólo se detectó en el 18,1%, mientras que en otros se ha podido observar entre el 24-29% de los casos [11,12,17]. En esta población, el exantema es menos aparente y generalmente no afecta a la cara [4,10]. La astenia generalizada es un fenómeno que, junto a la fiebre, es consecuencia directa de la respuesta inmune frente al PVB19 [5,6] y se comunica con mayor frecuencia en adultos, aunque su frecuencia es baja y oscila entre el 3-15% [11].  Las embarazadas constituyen un importante grupo de riesgo para la infección por PVB19; aunque el virus no es teratogénico, puede afectar directamente al feto en su desarrollo y formación [19,20]. El virus se trasmite por vía hemática al feto durante la fase virémica de la madre. Durante el embarazo, entre el 30-50% de los casos pueden ser totalmente asintomáticos o con síntomas poco significativos. En las gestantes —de las cuales, en general, entre el 25-75% son seropositivas—, la trasmisión vertical en el 17-33% de los casos y ocurre entre 1-3 semanas después de la infección. El riesgo de afectación fetal depende de la semana gestacional, el riesgo de hidropesía fetal es superior en el primer trimestre (1,7-9%), entre las semanas 13-20 desciende al 5% y a partir de la semana 20 es <1% [5,6,19,20].  En nuestro estudio, de las 72 mujeres, 8 (11,1%) estaban embarazadas durante la detección del PVB19. La sintomatología consistió en un proceso febril y un exantema poco evidente. En 3 casos (37,5%) se detectó una hidropesía fetal y en otro caso (12,5%) se produjo un aborto. Sólo en este último caso se remitió líquido amniótico que fue positivo al virus. Nordholm et al. [9] comunicaron que, en la epidemia ocurrida en Dinamarca, el 20,1% de las mujeres afectadas estaban embarazadas y el 12,3% presentaron efectos adversos. La detección de una seroconversión (IgG) o de una IgM específica frente al PVB19 han sido clásicamente las principales técnicas diagnósticas [4,6]. Por ello, el 87,5% de todas las muestras estudiadas fueron sueros. La IgG fue positiva en el momento del diagnóstico en el 79,5% de los casos, con mayor prevalencia en adultos, tal y como se ha descrito previamente (67%) [5,6]. La IgM fue positiva en el 98,4% de los casos, dato que contrasta con el 7% global comunicado por Claver et al. [12], probablemente debido al diseño diferente de ambos estudios.  Como consecuencia de la sospecha inicial de otras patologías se realizó la determinación serológica frente al VEB y al virus de la parotiditis. En la población adulta se detectaron los porcentajes más elevados de IgM frente al VEB (69,5%) y frente al virus de la parotiditis (85,7%). Estas detecciones se consideran reacciones cruzadas o falsos positivos, por inducción inmunológica del PVB19. Así, Jensen et al. [21] en 1997, comprobaron que de 123 sueros con IgM positiva frente a PVB19, el 20% simultáneamente positivos frente a citomegalovirus, el 16,7% frente al VEB y un 3,8% frente al virus de la rubeola.  Se realizó la PCR frente a PVB19 en las 154 muestras estudiadas, siendo positiva en el 95,4% y en el 94,6% de los sueros; sólo fue negativa en 7 sueros con IgM positiva. Todas las muestras no séricas fueron positivas por PCR; entre ellas, 12 frotis faríngeos, lo cual confirma su presencia en el tracto respiratorio superior y su transmisión aérea [5,6]. Onel et al. [22] han comunicado recientemente que el 80,8% de los pacientes con infección por PVB19 eran positivos por PCR. En dicho estudio, la PCR se mostró mucho más sensible que la IgM para el diagnóstico de la infección aguda. Así, la sensibilidad de la IgM fue del 29,2%, mientras que la PCR fue del 87,5%. En nuestro estudio, la IgM detectó el 98,4% de los casos y la PCR el 94,7%; es posible que la utilización de técnicas distintas pueda haber influido en estos resultados dispares. 

Conclusión

La reemergencia del PVB19 en Europa, probablemente debida a la interrupción de su circulación durante la pandemia por SARS-CoV-2, ha provocado la aparición de brotes importantes en diferentes países [7]. Nosotros hemos podido analizar un brote comunitario cuya magnitud desconocemos, ya que esta infección no es de declaración obligatoria. Se hace preciso realizar una vigilancia activa, tanto epidemiológica como virológica, para conocer la situación real de esta y otras infecciones que puedan reemerger en el futuro. Financiación No se ha recibido ninguna financiación para realizar este trabajo. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Contribución de los autores Conceptualización JR, PFR; metodología JR, PFR; software JR, PFR, JVR; validación JR, PFR, JVR, LS, OG, análisis formal JR, PFR, JVR, LS, OG; investigación JR, PFR, JVR, LS, OG; recursos JR, PFR; conservación de datos JR, PFR, JVR, LS, OG; redacción-borrador original JR, PFR; redacción-revisión y edición JR, PFR, JVR, LS, OG; visualización JR, PFR, JVR, LS, OG; supervisión JR, PFR; administración del proyecto JR, PFR. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Referencias

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