Antifúngicos: la nueva frontera

En los últimos años se ha producido un interesante desplazamiento del interés de la investigación desde la quimioterapia antibacteriana hacia la quimioterapia de los antifúngicos. En este desplazamiento han debido influir, por parte de la industria farmacéutica, varias apreciaciones estratégicas.

En primer lugar, el aumento de la demanda de antifúngicos eficaces, ligado a un incremento neto de la cantidad de enfermos afectos de micosis. Este aumento se debe, en medicina extrahospitalaria, a la deriva etaria, y en medicina extrahospitalaria al gran número de pacientes con infección por VIH avanzada y de aquellos sometidos a terapia inmunodepresora. No hay que olvidar en esta estimación los mejores procederes diagnósticos que se aplican a amplias masas de población, y que permiten hacer con frecuencia diagnósticos de candidiasis vulvovaginal en controles de la población femenina. Tampoco se puede dejar de mencionar en este punto la necesidad de progresar (quizá con técnicas de diagnóstico génico) en la estimación real de la participación de los hongos en cuadros terminales de enfermos hospitalizados. En segundo lugar, y como consecuencia, la constatación del inesperado éxito económico que algunos antifúngicos han reportado a la empresa investigadora, y la inmediata reacción en cadena del "yo también quiero tener un antifúngico en mi catálogo". En tercer lugar, en el desarrollo de los antifúngicos ha debido contar también la evidencia, insospechada hace pocos años, de que empezaba a producirse un proceso de resistencia de los hongos ante los antifúngicos, con consecuencias directas en la respuesta clínica, que requería la aparición de alternativas terapéuticas. En cuarto lugar que, contrariamente al mundo de los antibacterianos, con un mercado muy saturado y escasas posibilidades de entrada competitiva de nuevos fármacos, el mercado de los antifúngicos se encontraba relativamente vacío, ofreciendo todavía oportunidades para la introducción de nuevos productos.

Se podría discutir si todo el esfuerzo de investigación mundial hacia el desarrollo de nuevos antifúngicos es proporcional al problema real. En este sentido, habría que diferenciar entre los problemas que plantean las micosis superficiales (o "intermedias") y las micosis profundas. En el primer caso, el uso de varios antifúngicos tradicionales, como los azoles clásicos, o incluso la nistatina, podría mantenerse (igual que la penicilina sigue usándose en la lucha antibacteriana); en el segundo, debemos asumir la necesidad de resolver urgentemente problemas terapéuticos actualmente insolubles, y que pueden ser causa de la muerte de los pacientes infectados. En este último caso, los esfuerzos de investigación sobre nuevos productos están totalmente justificados. Con frecuencia se ha comentado que la situación podría ser tan grave que pudiera aceptarse el desarrollo de antifúngicos incluso con una toxicidad aparentemente inaceptable pero que podrían llegar a ser vitales en las condiciones críticas de algunos enfermos. Es claro que muchos de estos productos tendrían muy poco valor en la estrategia comercial de la empresa investigadora. Uno de los desafíos sanitarios de nuestra época es, sin duda, cómo asegurar el apoyo institucional a la investigación poco rentable pero necesaria para la salud.

Las dianas de antifúngicos "no compartidas" por el hongo (tan eucariota como nuestras propias células) y el hombre deben asegurar el desarrollo de fármacos de escasa toxicidad. Por ello, la obsesión de la industria en la persecución del antifúngico ideal es el descubrimiento de inhibidores de la pared celular fúngica, de "penicilinas" antifúngicas. Varios lipopéptidos o lipopolisacáridos naturales o semisintéticos recientemente investigados, como las equinocandinas, pneumocandinas, papulocandinas y mulundocandinas, con inhibidores de la síntesis del glucano, la pieza clave de la red de microfibrillas que constituye la pared fúngica. El resultado de la inhibición es la inestabilidad osmótica y la lisis celular. Los más desarrollados son la pneumocandina L-743.872 (MK-0991) de Merck Sharp & Dohme y la equinocandina LY303366 de Lilly. La primera es soluble en agua y puede ser administrada por vía parenteral; es activa sobre Candida y Aspergillus pero no sobre Cryptococcus, Fusarium ni Rhizopus. La segunda, también activa sobre Candida y Aspergillus, se ha mostrado muy eficaz en modelos de neumonía por Pneumocystis carinii. La interferencia en el proceso de estructuración de la red de glucano (enzimas implicadas en el entrecruzamiento de las fibrillas) es una posibilidad todavía no desarrollada. Otra posibilidad está en la inhibición de la síntesis de quitina, componente también esencial de la pared fúngica, mediante análogos estructurales de la UPD-N-acetilglucosamida, como es el caso de las nikkomicinas y polioxinas. La interferencia en la síntesis de las moléculas en la interacción membrana-pared celular (esencialmente manoproteínas) no parece constituir una diana interesante para la inhibición. Sin embargo, una serie de nuevos compuestos fungicidas actúan formando complejos (mecanismo dependiente del calcio) con manoproteínas, de lo que resulta la muerte celular. Se trata de las pradimicinas y las benanomicinas, antifúngicos con una estructura quinona-benzonaftaceno sustituida con un d-aminoácido y un disacárido, que ha demostrado actividad interesante en hongos levaduriformes y filamentosos.

Otro campo en expansión son los triazoles de tercera generación. Como otros triazoles, son inhibidores de la 14-alfa- lanosterol desmetilasa dependiente del citocromo P450, lo que lleva a una reducción del ergosterol de la envoltura fúngica y un incremento de esteroles tóxicos. Los más desarrollados en la actualidad son, en primer lugar, el voriconazol (UK 109.496), un derivado semisintético del fluconazol, activo tanto sobre Candida como Aspergillus o Fusarium, y también un nuevo tetrahidrofuranotriazol de carácter lipofílico (Sch 56592), muy activo tanto frente a Candida como a hongos filamentosos, incluyendo Aspergillus y Zygomycetes.

Los derivados tetrahidrofuranos de las sordarinas constituyen un nuevo y prometedor grupo de antifúngicos, en el cual la investigación española ha tenido una importante contribución. La diana de estos compuestos, antifúngicos de amplio espectro, está probablemente en el factor de elongación 2.

Por último, no existen por el momento inhibidores de la resistencia en antifúngicos. El conocimiento de los mecanismos de resistencia a los antifúngicos está muy retrasado respecto al de las bacterias. En general se parecerían, como dice Myra Kurtz, a los mecanismos de resistencia a los quimioterápicos de las células tumorales, e implican cambios en las permeasas, bombas de flujo externo o alteraciones mutacionales de las dianas, en cantidad o en calidad. No se han demostrado hasta ahora enzimas inactivantes de antifúngicos, y por tanto no existen inhibidores de éstas.

Algunos antifúngicos clásicos siguen vigentes. La vieja nitastina, el primer antibiótico poliénico (tetraeno-macrólido) descubierto en la década de 1950, permanece en el armamentario terapéutico. Su reciente incorporación a preparaciones liposomales ha permitido reducir su toxicidad sistémica manteniendo su actividad antifúngica. Mientras se alcanza esa nueva frontera, muchas micosis usuales pueden ser tratadas con éxito con fármacos convencionales, y particularmente con aquellos de escaso perfil de resistencia, reduciendo así la intensidad de selección de mecanismos de resistencia a fármacos frente a los cuales ya abundan dichos mecanismos.