Asma e infección: factores etiopatogénicos y tratamiento con roxitromicina

Asma e infección: factores etiopatogénicos y tratamiento con roxitromicina 

P. Ramos Calvo y L. Arrieta Pérez
Dpto. de Neurociencias, Facultad de Farmacia, Universidad del País Vasco, Vitoria.

ASMA E INFECCIÓN: CARACTERÍSTICAS FISIOPATOLÓGICAS

El asma es una enfermedad de elevada prevalencia, morbilidad y mortalidad. En el mundo se calcula que hay más de cien millones de asmáticos, de los cuales tres millones son espańoles. Además, según los informes de la OMS, la tendencia de esta enfermedad es claramente al alza. Los efectos del asma representan una de las primeras causas de visita a los servicios de urgencia (el 10% de los asmáticos lo hacen una o más veces al ańo) y de absentismo laboral (prolongado en el 6% de los casos) y escolar (1-3).

En su origen y desarrollo se distinguen diferentes factores, tanto genéticos como ambientales, entre los cuales los procesos infecciosos de vías respiratorias, ya sea por virus o bacterias, adquieren cada día mayor importancia (4, 5). Algunos estudios atribuyen a estos procesos el 20% de las crisis asmáticas (6), destacando entre los agentes causales las bacterias intracelulares (Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila) y algunos virus (citomegalovirus, adenovirus, influenza A y B, parainfluenza 1 y 3) (7-11).

En un buen número de crisis asmáticas coparticipan infección, aguda o crónica, e inflamación de la pared bronquial, impulsando los fenómenos fisiopatológicos desencadenantes de los síntomas asmáticos (Fig. 1), en los que intervienen macrófagos, linfocitos, citocinas, inmunoglobulinas y mastocitos (12-14).

Figura 1. Asma e infección.

Considerando que al menos el 11% de las crisis asmáticas son precipitadas por bacterias (5, 15, 16), y constatando el desarrollo de asma en nińos con infecciones respiratorias previas, en especial las causadas por microorganismos intracelulares y con carácter crónico (17-19), estaría justificado el empleo de antibióticos para tratar y prevenir las crisis asmáticas.

Desde hace algunos ańos se han realizado diversos estudios encaminados a concretar la utilidad de los antibióticos en la prevención y el tratamiento de las crisis asmáticas. Los macrólidos han sido los fármacos de elección en estas investigaciones por varias razones: efectividad frente a las bacterias implicadas en estos procesos; buena difusión a los tejidos, macrófagos y células epiteliales de las vías respiratorias; cierto efecto antiinflamatorio para reducir con prontitud la crisis asmática, al tiempo que colaboran a disminuir las dosis de corticoides a utilizar en ellas; compatibilidad con otros medicamentos (entre ellos los broncodilatadores); buena tolerabilidad; relación coste-beneficio proporcionada; y ausencia de resistencias significativas. Entre ellos destaca la roxitromicina, que además de las citadas características posee un claro efecto antiinflamatorio (20-25).

ROXITROMICINA Y ASMA

La roxitromicina es un macrólido de amplio espectro bactericida que abarca la mayor parte de bacterias grampositivas y gramnegativas, y con carácter preferente las de ciclo biológico intracelular, a las que debemos ańadir las cepas productoras de betalactamasas (26-28).

Desde un punto de vista clínico y por lo que se refiere a las infecciones de vías respiratorias más frecuentes, que se comportan muchas veces como el origen de las crisis asmáticas, la roxitromicina presenta una mayor eficacia que otros macrólidos, como la claritromicina (29-31), además de ser mejor tolerada (32), no interferir con otros fármacos (33, 34) y presentar mejor relación coste-beneficio (35).

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS Y BACTERICIDAS DE LA ROXITROMICINA

Al contrario de lo que sucede con la eritromicina, la roxitromicina no se ve afectada por la acidez gástrica, se absorbe rápidamente, tiene una vida media prolongada y sus concentraciones plasmáticas, hísticas e incluso intracelulares superan de forma prolongada la CMI₉₀ de C. pneumoniae (36-39).

Las concentraciones plasmáticas tras la administración por vía oral de una sola dosis de roxitromicina se mantienen elevadas a lo largo de 24 horas (concentración maxima 7,9 mg/ml, vida media 13 horas) (40, 41). Para determinar su utilidad en los procesos infecciosos respiratorios y en el asma interesa conocer las concentraciones alcanzadas en el tejido pulmonar. Tras una dosis de 150 mg, por vía oral, alcanza buenas concentraciones durante más de 14 horas en tejido pulmonar, líquido intersticial, secreciones bronquiales e incluso senos paranasales (Fig. 2) (41-44). Asimismo, estas concentraciones son suficientes para desarrollar su actividad antibacteriana.

Figura 2. Concentraciones de roxitromicina en las vías aéreas tras la administración de una dosis de 150 mg por vía oral.

A título orientativo y para los principales patógenos respiratorios involucrados en las crisis asmáticas, la CMI₉₀ de la roxitromicina para Streptococcus pneumoniae es de 0,2 mg/l, para Haemophilus influenzae 1 mg/l, en Moraxella catarrhalis 0,3 mg/l, en L. pneumophila 0,3 mg/l, para C. pneumoniae 0,05 mg/l y para M. pneumoniae 0,1 mg/l (40) (Fig. 2).

EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS DE LA ROXITROMICINA

Varias experiencias previas han demostrado los efectos antiinflamatorios de la roxitromicina, en vertientes diferentes, que podemos resumir en:

• Disminuye la producción y presencia de citocinas como las interleucinas (IL) 3, 4, 5, 6 y 8, implicadas directamente en el proceso inflamatorio local que acontece durante la crisis asmática (Fig. 1) (24, 26, 45).

• Disminuye la liberación de elastasa neutrófila desde los polimorfonucleares (PMN) (24).

• Reduce la infiltración de PMN (20).

• Disminuye la formación de superóxidos (46).

• Reduce la adhesión de neutrófilos (20).

• Disminuye la producción de elementos oxidativos y proteolíticos desde los PMN (20, 24).

• Inhibe la activación de los linfocitos T (20).

• Reduce la activación de fosfolípidos bioactivos desde los PMN, linfocitos y eosinófilos capaces de alterar las células ciliadas y el movimiento ciliar (26).

• Inhibe la contracción bronquial neural (46).

ROXITROMICINA Y ASMA: EXPERIENCIA CLÍNICA

La administración de macrólidos entre y durante las crisis asmáticas ya ha sido probada con cierto éxito en tratamientos con una duración de tres a nueve semanas (47). En concreto, Black (48), administrando roxitromicina entre diez días y un mes a dosis de 150 mg/día por vía oral, y tras varios meses de estudio, concluye que los asmáticos tratados presentaban un menor número de crisis, un mayor distanciamiento entre éstas, una clara mejoría funcional y, en consecuencia, un menor uso de corticoides.

Koh y cols. (49) han estudiado recientemente la respuesta al tratamiento con roxitromicina de un grupo de 25 nińos con bronquiectasias e hiperreactividad bronquial determinada por la prueba de la meticolina. En total 13 de ellos recibieron 150 mg/día por vía oral durante dos semanas y el resto (12 nińos) placebo. A diferencia de estos últimos, los nińos del grupo tratado con roxitromicina presentaron una menor purulencia en sus secreciones y una notable reducción del número de neutrófilos en el esputo, todo ello acompańado de una significativa mejoría clínica.

Kadota y cols. (50) realizaron un estudio clínico similar en el cual incluyeron pacientes con enfermedad obstructiva en fase aguda y valoraron, antes y después del tratamiento con roxitromicina, 150 mg/día durante tres meses, neutrófilos, IL-1b e IL-8 en sangre periférica o fluidos broncoalveolares, y diversos parámetros funcionales [capacidad vital, volumen expiratorio máximo por segundo (VEMS), presión arterial de oxígeno (PaO₂)] (Tabla 1). Valorando sus resultados podemos comprobar que tras el tratamiento con roxitromicina mejoraron notablemente los parámetros inflamatorios e infecciosos (IL-1b, IL-8, neutrófilos), y especialmente la función pulmonar.

Tabla 1. Análisis de fluido broncoalveolar, sangre y función pulmonar en pacientes con enfermedad obstructiva en fase aguda, antes y después del tratamiento con roxitromicina (150 mg/día durante tres meses) (53).

Parámetro	Antes	Después	Control	p
Neutrófilos (%) IL-1B (pg/ml) IL-8 (pg/ml) Capacidad vital (%) VEMS (l) PaO2 (torr)	62,6 ± 21,8 40,1 ± 5,6 418,8 ± 102 86,9 ± 20,2 1,8 ± 0,9 74,2 ± 10,4	21,7 ± 22,6 21,8 ± 2,1 91,5 ± 28,5 96,0 ± 21,9 2,1 ± 1,1 84,3 ± 10,9	0,8 ± 0,7 22,6 ± 6,5 5,5 ± 1,8 – – –	0.001 0.05 0.01 0.001 0.01 0.01

Corroborando estos datos, diversas investigaciones recientes, como la de Biscione y cols. (51), han comprobado in vitro que la producción de IL-1 y de IL-6 en las células del epitelio bronquial humano se sitúa en cifras muy elevadas cuando se encuentran infectadas por bacterias intracelulares, pero si proporcionamos roxitromicina a estas células, la producción de dichos mediadores de la fisiopatología asmática se reduce de forma significativa, lo que demuestra la capacidad antiinflamatoria de la roxitromicina y sugiere su eficacia en el paciente asmático.

ASMA Y ROXITROMICINA: EXPERIENCIA PROPIA

Basándonos en las investigaciones citadas, durante los últimos meses hemos realizado un estudio clínico a doble ciego y aleatorizado, con dos grupos de 20 pacientes con asma leve o moderada. Uno de los grupos, además de su tratamiento habitual recibió roxitromicina, 300 mg/día por vía oral durante 21 días, y el otro placebo durante el mismo tiempo. Una vez finalizado el tratamiento comparamos la evolucion clínica de cada grupo antes y después del periodo de estudio, para concretar el número de crisis o episodios asmáticos durante tres meses. Igualmente valoramos el VEMS antes del tratamiento y tres meses más tarde.

En la Fig. 3 presentamos los resultados obtenidos en lo que se refiere al número de crisis. En el grupo no tratado (grupo 1), el número de crisis antes del estudio fue de 1,35 ± 0,43 episodios por persona en tres meses, y después del estudio 1,11 ± 0,37 episodios por persona en tres meses (p >0.05). En los asmáticos tratados (grupo 2) la media antes del estudio fue de 1,42 ± 0,46 episodios por persona en tres meses (p >0.05 respecto al grupo no tratado), y después del tratamiento (tras los tres meses de seguimiento) la media de episodios fue significativamente inferior, situándose en 0,58 ± 0,19 episodios por persona en tres meses (p <0.05 respecto al grupo no tratado).

Figura 3. Crisis antes y después del tratamiento (ver explicación en el texto).

En el caso del VEMS (Fig. 4), aunque no observamos diferencias significativas entre ambos grupos antes del tratamiento (2,24 ± 0,28 l/segundo en los no tratados frente a 2,28 ± 0,33 l/segundo en los tratados), sí se aprecia cierta mejoría en los que recibieron roxitromicina después del tratamiento (2,64 ± 0,37 frente a 2,26 ± 0,29 l/segundo, respectivamente; p <0.05).

Figura 4. VEMS antes y después del tratamiento con roxitromicina.

Estos resultados sugieren, en la línea de los estudios de Koh, Kadota y Black (48-50), que la administración de roxitromicina puede ser útil en la disminución del número de crisis asmáticas, mejoría de los parámetros funcionales, mayor espaciamiento de las crisis y, en definitiva, para mejorar los síntomas y la calidad de vida del paciente asmático.

Otros estudios profundizarán en estos aspectos, como el que recientemente hemos iniciado con 400 pacientes asmáticos valorando parámetros serológicos, funcionales y clínicos.

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