Avances en vacunas y enfermedad invasora en el niño. Vacuna neumocócica conjugada heptavalente

VACUNAS Y ENFERMEDAD INVASORA

La enfermedad invasora en el niño continúa siendo un problema de salud pública en el mundo, que origina una elevada morbilidad y una mortalidad importante. Neisseria meningitidis (serogrupos A, B y C según los países), Haemophilus influenzae tipo b y Streptococcus pneumoniae (serotipos 1, 4, 5, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F según el área geográfica y la edad) son los microorganismos más frecuentes causantes de enfermedad invasora y meningitis en la infancia, exceptuando el periodo neonatal. El orden de mayor a menor frecuencia en la etapa prevacunal en España fue meningococo, H. influenzae tipo b y neumococo, mientras que, por ejemplo, en Estados Unidos H. influenzae tipo b ocupaba el primer lugar, seguido del neumococo y el meningococo.

Las vacunas disponibles frente a estos tres microorganismos hasta hace pocos años estaban reservadas a la inmunización de pacientes pertenecientes a grupos de riesgo, ya que son vacunas polisacarídicas que proporcionan una respuesta independiente del timo, lo que les confiere unas características que no son adecuadas para incluirlas en el calendario de inmunizaciones sistemáticas.

Vacunas conjugadas

En los últimos diez años se ha conseguido que las vacunas frente a H. influenzae serotipo b (1990) (1), meningococo serogrupo C (1999) (2) y neumococo serotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F (2000) (3), obtenidas mediante una misma tecnología, la conjugación, se puedan incluir en el calendario de inmunizaciones sistemáticas del niño. Otras dos vacunas conjugadas están en investigación: una meningocócica tetravalente (serogrupos A, C, Y, W-135) y otra frente a la fiebre tifoidea, obtenida mediante la unión covalente del polisacárido capsular Vi de Salmonella typhi con la exotoxina A de una mutante recombinante atóxica de Pseudomonas aeruginosa (Vi-rEPA) (4).

La conjugación es la unión de un polisacárido capsular con una fracción proteica o proteína transportadora, que puede ser el toxoide diftérico, la proteína CRM₁₉₇ (mutante no tóxica de la toxina diftérica), el toxoide tetánico, la OMP (complejo de proteína de membrana externa del meningococo B) o la proteína D de H. influenzae. El polisacárido capsular, al igual que todos los polisacáridos, es un antígeno independiente del timo en los niños menores de 18-24 meses, es decir, no tiene la capacidad de activar de manera eficaz a los linfocitos T cooperadores y por tanto su inmunogenicidad es débil y poco duradera, y además no induce memoria inmunitaria. La conjugación transforma el comportamiento independiente del timo, propio del polisacárido, en dependiente de éste, y de esta manera es reconocido por las células T. Así se consigue una elevada respuesta inmunitaria a partir de los 2 meses de edad y una respuesta anamnésica cuando se administra una dosis de refuerzo o si el individuo contacta con el microorganismo salvaje.

Vacunas frente a N. meningitidis serogrupo B

El futuro de la inmunización frente a la enfermedad invasora es la obtención de una vacuna frente al microorganismo causal más frecuente en España: N. meningitidis serogrupo B. Actualmente está en fase de investigación avanzada una vacuna meningocócica B, desarrollada por el Instituto holandés de investigación RIVM (Rijksinstitut voor Volksgezondheid en Milieu, o Instituto Nacional de Salud Pública y el Medio Ambiente). Se trata de una vacuna hexavalente elaborada por ingeniería recombinante a partir de dos vacunas trivalentes, procedentes de dos vesículas de la membrana externa (OMV) de seis subserotipos de meningococo B, que contienen proteínas de la membrana externa en su conformación natural, con un contenido del 90% de proteínas de clase 1. Los seis subserotipos de la vacuna son los encontrados con más frecuencia en Holanda en la enfermedad meningocócica (en hemocultivo y líquido cefalorraquídeo).

La principal limitación de las vacunas preparadas con proteínas de la membrana externa es la especificidad de serotipo y subtipo. Sin embargo, como las epidemias de enfermedad meningocócica B tienden a prolongarse en el tiempo, la inmunogenicidad de las proteínas de clase 1 es buena (superior que las de clase 2 y 3) y un número limitado de ellas está presente en el 80% de las cepas aisladas, aquella dificultad no parece insalvable. Al inicio de una epidemia sería necesario secuenciar el DNA de las porinas A que codifican las proteínas de clase 1 y, de forma similar a lo que sucede con la vacuna antigripal, fabricar una vacuna específica. Estas vacunas, en forma monovalente, ya se han utilizado en periodos de hiperendemia de infecciones producidas por un clon, como los casos de Oregón y Nueva Zelanda (5).

Estos avances permiten ser optimistas después de una historia larga y decepcionante de la vacuna del serogrupo B al demostrarse la escasa inmunogenicidad del polisacárido capsular, incluso después de su modificación química, de la conjugación con proteínas transportadoras o de la combinación con las proteínas de la membrana externa; en las vacunas fabricadas a partir de las vesículas de la membrana externa se eliminan los lipopolisacáridos y otros componentes bacterianos no inmunógenos, dejando la membrana intacta y soluble. Los antecedentes de esta nueva vacuna hexavalente son la vacuna tipo cubano (en forma de vacuna BC, ya que contiene además el polisacárido capsular del serogrupo C), la tipo noruego y la tipo chileno, cuyos resultados fueron superiores a los de las primeras vacunas (6).

El desarrollo de una vacuna meningocócica B multivalente, basada en la combinación de antígenos de la proteína PorA de serosubtipo específico desarrollados por el RIVM, en forma de vacuna única o combinada con las vacunas neumocócica y meningocócica de Wyeth Lederle, es una esperanza de futuro.

Vacunas combinadas

El ideal de conseguir una vacuna contra la enfermedad invasora, llamada popularmente "la vacuna de la meningitis", se puede alcanzar con la obtención de vacunas combinadas que contengan vacunas conjugadas, algunas ya disponibles frente a esta enfermedad, u otras no conjugadas en estudio.

En la actualidad están en investigación las siguientes combinaciones de vacunas: neumocócica conjugada nonavalente y meningocócica C conjugada, H. influenzae b y meningocócica C conjugadas, neumocócica y H. influenzae b conjugadas, y neumocócica, meningocócica C y H. influenzae b conjugadas (7, 8).

VACUNAS CONJUGADAS FRENTE A H. INFLUENZAE TIPO b

H. influenzae o bacilo de Pfeiffer es un bacilo gramnegativo que forma parte de la flora bacteriana normal de la nasofaringe y de las vías respiratorias altas del hombre, aunque también puede ser el agente etiológico de ciertas infecciones, algunas de ellas graves, en el niño y el adulto, cuando está inmunodeprimido.

Las cepas de H. influenzae pueden existir sin cápsula (no tipificables) y con cápsula (tipificables) de polisacáridos. Las primeras se encuentran en la nasofaringe de los individuos sanos, o estado de portador nasofaríngeo (60% a 90% de los niños menores de 5 años), y causan infecciones localizadas, como rinofaringitis, otitis, conjuntivitis, sinusitis, bronquitis y neumonía. En el recién nacido, las cepas de H. influenzae causantes de enfermedad invasora son no capsuladas en muchas ocasiones. Según el polisacárido capsular las cepas se clasifican en seis serotipos: a, b, c, d, e y f. El serotipo b produce el 90% a 95% de las enfermedades invasoras por H. influenzae.

H. influenzae tipo b puede originar una enfermedad invasora que se manifiesta de diversas formas clínicas. Las más frecuentes son la meningitis (60% a 65% de las infecciones sistémicas), la epiglotitis, la artritis séptica, la celulitis, la neumonía, la sepsis y la bacteriemia oculta. Este microorganismo también da lugar al estado de portador nasofaríngeo (2% a 7% de los niños menores de 5 años). La prevalencia de portadores sanos de H. influenzae b en grupos vacunados es inferior al 1%; en un estudio realizado en Cataluña con muestras representativas de la población, las prevalencias obtenidas fueron de 0,7% en los preescolares y del 0,4% en los escolares (9).

La historia de la inmunización activa frente a H. influenzae tipo b se inició en Finlandia y Estados Unidos en 1973, con dos ensayos clínicos con una vacuna no conjugada (vacuna de polisacárido capsular o vacuna PRP) con la cual se inmunizó a 98.000 y 9000 niños, respectivamente, de 2 meses a 5 años de edad. De estos ensayos se concluyó que esta vacuna de primera generación no era inmunógena en los niños menores de 18 meses (precisamente el grupo de más riesgo) y se autorizó su uso en Estados Unidos, en abril de 1985, a partir de esa edad.

Las primeras vacunas de segunda generación, o vacunas conjugadas, se autorizaron en diciembre de 1987 en niños desde los 12 meses de edad (vacuna conjugada con toxoide diftérico o vacuna PRP-D), y en octubre de 1990 para su uso en lactantes a partir de los 2 meses de edad (vacuna que conjuga un oligosacárido capsular con la proteína CRM₁₉₇, o vacuna HbOC). En septiembre de 1994 se comercializó en España la primera vacuna conjugada para su uso en lactantes a partir de los 2 meses (vacuna HbOC), y posteriormente dos especialidades más (vacuna conjugada con toxoide tetánico o vacuna PRP-T).

Poco tiempo después se inició la etapa de las vacunas de tercera generación o vacunas combinadas, que contienen una vacuna conjugada frente a H. influenzae tipo b. Estas vacunas están en forma bivalente (Hepatitis B-Hib, no registrada en España), tetravalente (vacuna DTPa-Hib, disponible desde 1998), pentavalente (DTPa-VPI-Hib) y hexavalente (DTPa-VPI-HB-Hib).

La vacunación universal tiene dos riesgos teóricos: el desplazamiento de la población susceptible a grupos de mayor edad y el aumento de la incidencia de las infecciones producidas por otros serotipos de H. influenzae, pero estos hechos no se han producido con la utilización masiva de la vacuna en algunos países. No obstante, los programas de investigación deben dirigirse a la obtención de vacunas con determinantes antigénicos comunes a todos los serotipos de H. influenzae, y también a conseguir que sean eficaces en la prevención de las infecciones originadas por las cepas no capsuladas, especialmente la otitis media aguda.

La vacunación sistemática, que se ha realizado en algunos países a partir de los 2 meses de edad, ha reducido de forma espectacular la incidencia de enfermedad invasora por H. influenzae tipo b, e incluso en Estados Unidos y Finlandia se considera una enfermedad eliminable. En España, según acuerdo del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud, de diciembre de 1997, esta vacuna debía incluirse en el calendario de inmunizaciones sistemáticas a lo largo de 1998.

La vacuna frente a H. influenzae tipo b se ha incluido, desde su comercialización en 1994, y de forma progresiva hasta 1999, en el calendario de todas las Comunidades Autónomas, primero como vacuna monovalente y luego como combinada, especialmente la DTPa-Hib, aunque en un futuro próximo la vacuna hexavalente será probablemente la vacuna combinada de elección.

En Cataluña, donde la enfermedad invasora por H. influenzae es de declaración obligatoria desde 1992, y la causada por el serotipo b lo es únicamente a partir de 1996, se ha podido demostrar una reducción importante de la incidencia gracias a la vacunación. La vacuna se introdujo en el calendario en 1999, pero desde 1994 un porcentaje importante de la población se ha ido vacunando. En el primer año de inclusión de la enfermedad en el sistema de declaración se registró una tasa de 4,9 casos por 100.000 niños menores de 5 años y fue aumentando hasta alcanzar 11,8 por 100.000 en el año 1995. Posteriormente, con la excepción del año 1997, en que se produjo un ligero incremento, las tasas fueron descendiendo hasta llegar a 0,7 por 100.000 en el año 2000. Es interesante destacar que si se compara la tasa de incidencia por 100.000 personas y año registrada en el periodo previo a la introducción de la vacuna en el calendario de vacunaciones sistemáticas (1992-1999) con la tasa registrada el año 2000, las diferencias son estadísticamente significativas tanto en los niños menores de 5 años como en la población total (p <0,00001 y p = 0,0004, respectivamente). Este dato apoyaría claramente el efecto de inmunidad de grupo que se consigue con la introducción de una vacuna en el calendario de vacunaciones sistemáticas, especialmente en una comunidad como la nuestra, en la cual la cobertura de las vacunaciones sistemáticas supera el 95% (9).

VACUNAS MENINGOCICICAS C CONJUGADAS

La enfermedad meningocócica es un tema de permanente actualidad y un importante problema de salud pública por su frecuencia, gravedad y características epidemiológicas. Los cambios del patrón epidemiológico de la enfermedad meningocócica en España a raíz de la emergencia de N. meningitidis serogrupo C, que en 1996 y 1997 superó en frecuencia al serogrupo B, han suscitado un gran interés por la vacunación antimeningocócica.

La vacuna antimeningocócica C no conjugada es poco útil para el control de la enfermedad meningocócica endémica causada por N. meningitidis serogrupo C, y su uso queda limitado al control de brotes epidémicos y en determinadas situaciones especiales, como la profilaxis de los contactos de enfermos, los pacientes inmunodeficientes de riesgo elevado y los viajeros a zonas epidémicas o de alta endemicidad. Esta vacuna no se puede incluir en el calendario de vacunaciones sistemáticas porque es poco eficaz en los niños menores de 18-24 meses, la inmunidad que confiere es de corta duración y la revacunación no induce memoria inmunitaria ya que proporciona una respuesta independiente del timo, característica de las vacunas polisacarídicas (6).

La vacuna no conjugada, en forma de especialidad farmacéutica de vacuna polisacarídica A y C, se utilizó en la mayoría de las Comunidades Autónomas (a partir del 9 de diciembre de 1996 en Galicia) a causa del brote epidémico que se presentó en todo el país, pero con diferente incidencia según las zonas. El beneficio sanitario de la campaña de vacunación se ha estudiado ampliamente en Galicia donde concluyó la campaña el 31 de enero de 1997. Se observó una disminución importante e inmediata de la incidencia de enfermedad meningocócica por serogrupo C, primero en los vacunados en 1997, y en 1998 y 1999 también en los no vacunados (10). Además la enfermedad en los vacunados tuvo un curso más corto y con menores secuelas (11).

La vacuna antimeningocócica C conjugada, comercializada en Reino Unido en octubre de 1999, estuvo disponible en España en septiembre de 2000 y a partir de esta fecha se fue incluyendo en el calendario de vacunaciones sistemáticas de las diferentes Comunidades Autónomas desde los 2 meses y con un catch up hasta los 5-6 años, y en Cataluña hasta los 19 años.

La vacuna conjugada contiene el polisacárido capsular del menigococo C unido ­como en una vacuna conjugada anti-H. influenzae tipo b (HbOC) y en la neumocócica heptavalente­ a la proteína CRM₁₉₇; están pendientes de comercializarse otras dos vacunas conjugadas, una con el toxoide tetánico y la otra con la CRM₁₉₇. La vacuna proporciona una respuesta inmunitaria dependiente del timo, por lo que es inmunógena y eficaz a partir de los 2 meses, proporciona una inmunidad duradera, induce memoria inmunitaria y no da lugar al fenómeno de hiporrespuesta de la vacuna polisacarídica. Además, es una vacuna segura y tiene una buena tolerabilidad. También produce inmunidad en las mucosas, lo que puede tener gran importancia para eliminar la enfermedad. Por estas características inmunitarias, la vacuna conjugada se puede incluir en el calendario de inmunizaciones sistemáticas, si la situación epidemiológica lo aconseja, como ha sucedido en España (2).

VACUNA NEUMOCICICA CONJUGADA HEPTAVALENTE

Las infecciones neumocócicas son una importante causa de morbilidad, hospitalización y mortalidad en el mundo. Según la Organización Mundial de la Salud, la enfermedad neumocócica constituye una de las diez causas principales de mortalidad y representa, particularmente en los países en vías de desarrollo, el 40% de los 2,6 millones de muertes anuales por infección respiratoria aguda en niños menores de 5 años, con una cifra de más de un millón de fallecimientos (12). Se estima una mortalidad anual de 1,2 millones, incluyendo también la originada por la meningitis y la bacteriemia (13).

Desde la disminución de la incidencia de las infecciones invasoras por H. influenzae tipo b, gracias a la vacunación sistemática implantada entre 1995 y 1999 en las diferentes Comunidades Autónomas, S. pneumoniae ocupa el segundo lugar como agente etiológico de enfermedad invasora y meningitis en la infancia en España, después de N. meningitidis, aunque la incidencia de ésta ha disminuido debido a la vacunación sistemática frente al meningococo serogrupo C, iniciada en septiembre de 2000. En Estados Unidos la enfermedad neumocócica invasora ocupa el primer lugar por delante de la meningocócica. Además, el neumococo es el microorganismo causante de otitis media aguda bacteriana más frecuente en el niño y el que presenta menos curaciones espontáneas, y también de neumonía bacteriana adquirida en la comunidad y de las que requieren hospitalización.

La prevención de la enfermedad neumocócica se basa en la inmunización. Hasta hace unos meses sólo estaba disponible una vacuna neumocócica no conjugada 23-valente, eficaz únicamente en niños mayores de 2 años de edad. La vacuna conjugada heptavalente, que se puede administrar a partir de los 2 meses, se incorpora al grupo de vacunas conjugadas destinadas a la prevención de las enfermedades invasoras más frecuentes en el niño pocos años después de la comercialización en España de las vacunas conjugadas frente a H. influenzae serotipo b (1994) y frente a N. meningitidis serogrupo C (2000), las dos ya incluidas en el calendario de inmunizaciones sistemáticas de todas las Comunidades Autónomas. Esta primera vacuna neumocócica conjugada fue aprobada por la Unión Europea en febrero de 2001 y se ha comercializado en España en junio de 2001, al año siguiente de su aprobación por la FDA en Estados Unidos (febrero de 2000), donde está incluida en el calendario de vacunaciones sistemáticas de enero-diciembre de 2001 a partir de los 2 meses de edad.

Epidemiología de la enfermedad neumocócica

En Estados Unidos el neumococo causa anualmente en toda la población 3000 casos de meningitis (1-2 por 100.000 habitantes), 50.000 casos de bacteriemia (15-30 por 100.000 habitantes), 500.000 casos de neumonía (de los que fallecen 40.000) y siete millones de otitis media aguda (14, 15). En la distribución por edades de los pacientes con bacteriemia se observan dos picos de mayor incidencia, uno en los niños menores de 2 años de edad (160 por 100.000) y otro en el grupo de mayores de 65 años (50-83 por 100.000), para una incidencia global anual de 15-30 por 100.000 (15).

En los niños menores de 5 años, en Estados Unidos, el neumococo es la causa más frecuente de meningitis, neumonía, bacteriemia, sinusitis y otitis media aguda, y cada año origina 17.000 casos de enfermedad invasora, incluyendo 700 casos de meningitis y 200 fallecimientos, 71.000 casos de neumonía y 5,1 millones de otitis media aguda (16). La tasa de incidencia de enfermedad invasora por edad de los pacientes es, en los niños menores de 12 meses de 165 casos por 100.000 habitantes; en los niños entre 12 y 23 meses de 203 por 100.000 habitantes; en los adultos mayores de 65 años de 61 por 100.000 habitantes; y en toda la población, de 24 por 100.000 habitantes (16).

En Cataluña, en un estudio retrospectivo sobre la incidencia de enfermedad neumocócica invasora durante los años 1997 a 1999, las tasas en los niños menores de 2 años y en los adultos mayores de 65 años fueron de 61,3 y 25,4 casos por 100.000 habitantes, respectivamente. En el primer grupo de edad la tasa fue ligeramente superior a la de la enfermedad meningocócica invasora, y en el conjunto de toda la población (niños y adultos) el triple (10,3/100.000 habitantes) de la meningocócica (17).

Esta distribución por edades de la enfermedad neumocócica invasora justifica la prioridad de la inmunización en dos grupos de riesgo: las personas mayores de 65 años, administrando la vacuna no conjugada 23-valente, y los niños menores de 2 años, con la vacuna conjugada heptavalente. Otros grupos de población que presentan un riesgo elevado de padecer infecciones neumocócicas graves son el de los pacientes con enfermedades crónicas y el de los enfermos con inmunodeficiencias, en los cuales la vacunación también es prioritaria.

Clínica de la enfermedad neumocócica

En el niño el neumococo causa una gran variedad de manifestaciones clínicas, desde el estado de portador asintomático o colonización nasofaríngea hasta la sepsis fulminante. A diferencia de lo que sucede con H. influenzae, del cual el serotipo b es el causante de casi todos los cuadros clínicos, en el neumococo se han descrito 90 serotipos (65 de ellos incluidos en 21 serogrupos), muchos de los cuales dan lugar a infección en el niño y el adulto. No obstante, sólo 16 de los 90 serotipos causan el 85% de las enfermedades neumocócicas en España; los seis más frecuentes son los serogrupos/serotipos 19, 6, 23, 3, 14 y 9, que representan el 60% de las cepas estudiadas (18).

Las infecciones por S. pneumoniae pueden dar lugar a una enfermedad invasora o no invasora a partir de la nasofaringe, que coloniza y desde la cual el microorganismo puede pasar a la sangre o invadir las mucosas adyacentes o la respiratoria.

Las manifestaciones clínicas de las infecciones neumocócicas en el niño son las siguientes (Tabla 1):

- Bacteriemia y septicemia: el neumococo es el segundo microorganismo causante de enfermedad invasora y meningitis en nuestro medio, después del meningococo. En este grupo hay que destacar además la bacteriemia oculta y la neumonía bacteriémica, en las cuales el neumococo es el agente etiológico más frecuente. La bacteriemia oculta se presenta en niños de 3 a 36 meses de edad y se manifiesta con fiebre de corta evolución, sin foco evidente de infección y con estado general conservado; en el hemocultivo se aísla el neumococo sin que haya signos de sepsis, pero hasta en el 6% a 10% de los casos puede progresar hacia una infección bacteriana grave, con meningitis en el 2% a 5% de los casos (19, 20).

- Meningitis: su letalidad, que oscila del 10% al 20%, pero sobre todo las complicaciones y secuelas neurológicas, que varían del 20% al 40%, son más frecuentes en la meningitis neumocócica que en la meningocócica. Además de la meningitis que aparece en el curso de la enfermedad invasora hay que considerar también la meningitis que se puede presentar, muchas veces de forma recidivante, en pacientes con fístulas de líquido cefalorraquídeo, como complicación de una fractura de cráneo o de una intervención neuroquirúrgica. Los enfermos portadores de estas fístulas se incluyen en los grupos de riesgo que deben vacunarse.

- Enfermedades menos frecuentes que se presentan en el curso de una bacteriemia: artritis, osteomielitis, celulitis, endocarditis, pericarditis y peritonitis, ésta última casi siempre secundaria a una vulvovaginitis.

- Neumonía adquirida en la comunidad, que cursa a veces con derrame pleural o empiema. La neumonía neumocócica es la más frecuente de las bacterianas y de las que requieren hospitalización. Hasta el 38% de las neumonías extrahospitalarias son de etiología neumocócica a pesar de la escasa sensibilidad de las pruebas diagnósticas sistemáticas (21). La forma no bacteriémica, originada a partir de la nasofaringe, es la más frecuente, pero en ocasiones (alrededor del 20% de los casos) da lugar a una bacteriemia (neumonía bacteriémica). La neumonía también se puede presentar en el curso de una bacteriemia neumocócica.

- Otitis media aguda: S. pneumoniae y H. influenzae no serotipificables son los microorganismos más frecuentes en la etiología de la otitis media aguda bacteriana. La otitis neumocócica tiene una mayor incidencia (28% a 55%) (22), sobre todo en los niños menores de un año, presenta menos curaciones espontáneas (20%) y da lugar a más complicaciones, como hipoacusia y sinusitis, en el curso de una infección de vías respiratorias altas, y más excepcionalmente a mastoiditis, parálisis facial y meningitis.

- Sinusitis y mastoiditis: la bacteriología de estas infecciones es similar a la de la otitis media aguda.

- Conjuntivitis: el neumococo es el tercer agente etiológico de conjuntivitis bacteriana en nuestro medio, después de H. influenzae no serotipificables y Staphylococcus aureus, aunque también existen infecciones mixtas por dos de estos tres microorganismos.

- Vulvovaginitis, que en ocasiones puede dar lugar a una peritonitis.

- Coinfección o sobreinfección: aparece en el curso de una enfermedad viral, como la bronquiolitis por virus respiratorio sincitial, y se presenta como una bacteriemia o una neumonía.

- Colonización nasofaríngea: el estado de portador nasofaríngeo tiene una prevalencia que varía con la edad, alcanzando el 60% a los 2 años en los niños que acuden a la guardería. Se considera que el 80% de los niños se han colonizado en algún momento de los primeros 18 meses de vida (23).

En Estados Unidos, la manifestación clínica más frecuente de enfermedad neumocócica invasora en el niño es la bacteriemia sin foco, que representa el 70% en los pacientes menores de 2 años, mientras que sólo el 12% a 16% corresponde a neumonía y el 4% a 5% a meningitis. Ésta, en el niño menor de 12 meses, tiene la tasa de incidencia más elevada: 10 casos por 100.000 habitantes. En las formas no invasoras, la neumonía constituye el 17% a 28% de las neumonías adquiridas en la comunidad en los niños de corta edad, y en la otitis media aguda, según el cultivo del líquido de oído medio obtenido por timpanocentesis, el neumococo representa el 28% a 55% de todos los aspirados (16).

Grupos y factores de riesgo de enfermedad neumocócica invasora

Los niños que presentan un mayor riesgo de padecer una enfermedad neumocócica invasora se clasifican en tres grupos según el riesgo esté cuantificado por la tasa de ataque (riesgo elevado y moderado) o no (riesgo elevado estimado) (Tabla 2) (24).

Además, en el niño menor de 5 años de edad existen factores de riesgo de padecer una enfermedad neumocócica invasora: edad inferior a 2 años, presencia de enfermedades de base o subyacentes, asistencia a guardería, antibioticoterapia reciente, padecimiento de una otitis media reciente y ausencia de lactancia materna.

Los grupos y los factores de riesgo hay que valorarlos y deben priorizar la inmunización con la vacuna neumocócica conjugada heptavalente, mientras no esté incluida en el calendario de vacunaciones sistemáticas.

Características de la vacuna neumocócica conjugada heptavalente

Composición

La vacuna neumocócica conjugada heptavalente contiene los sacáridos purificados de los antígenos capsulares de siete serotipos de S. pneumoniae (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F) conjugados individualmente con una proteína, una mutante no tóxica de la toxina diftérica, CRM₁₉₇, y formando glicoconjugados.

La vacuna contiene aluminio en forma de fosfato como adyuvante, pero no contiene tiomersal ni otros conservantes; se presenta como una suspensión inyectable en vial (0,5 ml) que se debe conservar siempre en frigorífico a una temperatura entre +2 ºC y +8 ºC y nunca se ha de congelar.

Serotipos de S. pneumoniae de la vacuna heptavalente y serotipos causantes de enfermedad en España

La importancia de la composición de esta primera vacuna neumocócica conjugada se fundamenta en que el 83% y el 85,4% de los serotipos que causan enfermedad invasora y otitis media aguda neumocócicas, respectivamente, en los niños de edades comprendidas entre 2 y 23 meses en España, corresponden a los de la vacuna heptavalente (18). La cobertura de esta vacuna en relación a los serotipos que causan infecciones en niños de 24 a 59 meses de edad es menor: 63% en enfermedad invasora y 61% en otitis media aguda. Si se consideran en su conjunto los niños entre 2 y 59 meses, las coberturas son del 78% y el 81%, respectivamente.

Las diferencias de cobertura de los serotipos vacunales en relación con la edad se deben a que la proporción de los serotipos 6, 14 y 19 es más elevada en los niños menores de 2 años, mientras que en el grupo de niños de mayor edad (entre 2 y 5 años) la frecuencia de estos serotipos disminuye y otros no incluidos en la vacuna heptavalente, especialmente los serotipos 1 y 5, aparecen con más incidencia. Por eso, la futura comercialización de las vacunas 9 y 11-valente, que están en investigación, aumentará la cobertura vacunal hasta alrededor del 90% en ambos grupos de edad, en relación a los serotipos causantes de enfermedad en la población pediátrica.

Inmunogenicidad, eficacia y seguridad

Black y cols. (25) han realizado un ensayo clínico para determinar la eficacia, seguridad e inmunogenicidad de la vacuna neumocócica conjugada heptavalente frente a la enfermedad invasora causada por los serotipos de la vacuna y la repercusión global sobre la producida por todos los serotipos, y para establecer la efectividad de esta vacuna frente a la otitis media con manifestaciones clínicas. Es un estudio clínico aleatorizado con una relación 1:1 y a doble ciego, iniciado en octubre de 1995 y seguido hasta abril de 1999, por el Northern California Kaiser Permanente Vaccine Study Center Group en 23 centros médicos pertenecientes a este proveedor de servicios médicos. Se trata del estudio clínico más importante y con mayor número de participantes incluidos, 37.868 niños, realizado con una vacuna.

Durante el periodo comprendido entre octubre de 1995 y agosto de 1998, un grupo de 18.927 lactantes recibió la vacuna neumocócica heptavalente a los 2, 4, 6 y 12-15 meses (simultáneamente con las vacunas sistemáticas del calendario: la mitad con DTPe y VPO, y la otra mitad con DTPa y VPI), y un grupo control de 18.941 lactantes recibió la vacuna meningocócica C conjugada. Los resultados más importantes son los siguientes:

Inmunogenicidad: se evaluó la respuesta de anticuerpos IgG frente a los siete serotipos incluidos en la vacuna. Las muestras se obtuvieron antes de la primera dosis, un mes después de la tercera dosis, y antes y después de la cuarta dosis o de recuerdo. Tras la serie primaria de tres dosis, más del 97% de los niños tenían concentraciones iguales o superiores a 0,15 mg/l para todos los serotipos y se correlacionaba con un 97,3% de protección. En los niños del grupo control el porcentaje osciló entre el 5% (serotipo 4) y el 35% (serotipo 19F). Concentraciones iguales o inferiores a 0,5 mg/l se alcanzaron entre el 82% para el serotipo 23F y el 97% para el serotipo 14 en los niños vacunados con la vacuna heptavalente, en comparación con un porcentaje inferior al 6% del grupo control. Las concentraciones de anticuerpos aumentaron por encima de 1 mg/l después de las tres primeras dosis, con variaciones en función de los serotipos. Los títulos disminuyeron antes de la cuarta dosis por debajo de 1 mg/l para todos los serotipos, excepto para el 6B y el 14, pero este descenso no parece tener significación clínica porque los valores siempre estuvieron por encima de los que se consideran protectores. Tras la dosis de recuerdo se apreció una respuesta importante para todos los serotipos, que siempre fue superior a la existente tras la primovacunación; con la administración de la vacuna no conjugada se produce también una respuesta booster.

Eficacia frente a la enfermedad invasora. En el análisis realizado en el momento en que el estudio dejó de ser ciego (20 de abril de 1999) se encontraron los siguientes resultados de eficacia:

a) Niños completamente vacunados según el protocolo: se observaron 40 casos de enfermedad invasora por serotipos incluidos en la vacuna, de los cuales 39 pertenecían al grupo control y sólo un caso al grupo de vacunados con la heptavalente. La eficacia estimada fue del 97,4%.

b) En todos los niños, independientemente de si habían completado las tres dosis de la serie primaria o si habían recibido la dosis de recuerdo (análisis por intención de tratar), se observaron 52 casos producidos por serotipos vacunales, de los cuales todos menos tres (el niño completamente vacunado citado en el apartado anterior, otro que había recibido una dosis y un tercero que se diagnosticó de leucemia después de la vacunación y presentó la infección durante la quimioterapia) correspondían al grupo control. Se estimó una eficacia del 93,9%.

c) En los niños parcialmente vacunados la eficacia fue del 85,7%.

d) El impacto global de la vacunación sobre la enfermedad neumocócica se analizó por la valoración del número de casos producidos por todos los serotipos, incluidos y no incluidos en la vacuna: se encontraron 61 casos de enfermedad invasora, seis de ellos pertenecientes al grupo que había recibido por lo menos una dosis de vacuna heptavalente y 55 al grupo control. Se estimó una eficacia del 89,1%.

e) La eficacia específica de tipo, es decir, frente a los diferentes serotipos incluidos en la vacuna, fue variable: osciló entre el 84,6% (serotipo 19F) y el 100% (serotipos 14, 18C, 23F y 9V); no se observó ningún caso producido por el serotipo 4.

f) No se encontró evidencia de riesgo aumentado de enfermedad invasora por serotipos no incluidos en la vacuna en los niños que habían recibido la vacuna heptavalente.

Efectividad frente a la otitis media. Los autores valoran la incidencia clínica de otitis media en ambos grupos hasta abril de 1998, y obtienen las conclusiones siguientes:

a) Efectividad de un 7% en la prevención de todos los episodios de otitis media y disminución de un 8,9% en el número de visitas por esta causa.

b) Disminución del número de episodios de otitis media en niños con otitis de repetición. La efectividad fue del 9,3% si la frecuencia de otitis era de tres episodios en seis meses o cuatro en un año; del 11,9% si era de cuatro episodios en seis meses o cinco en un año; y del 22,8% si era de cinco episodios en seis meses o seis en un año.

c) Eficacia respecto a la colocación de tubos de timpanostomía: en los niños inmunizados con vacuna heptavalente la colocación de tubos se redujo en un 20,1%.

d) Impacto de la vacunación en la gravedad de los episodios, en función del número de visitas en cada uno de ellos: en los lactantes de 6 a 12 meses de edad, la reducción del número de niños que realizaron de una a cinco o más visitas por episodio varió entre el 2% y el 18%; en los niños mayores de 12 meses entre el 7% y el 43%.

Seguridad: se valoraron las reacciones locales y sistémicas a las 48 y 72 horas y hasta 14 días después de cada dosis de vacuna heptavalente y de vacuna conjugada meningocócica C. Se establecieron dos grupos, según se vacunaran con DTPe (difteria-tétanos-pertussis de células enteras) o DTPa (difteria-tétanos-pertussis acelular). Las reacciones locales fueron menos frecuentes que las de la vacuna DTPe, pero más habituales que las de la DTPa y el grupo control. En los inmunizados con la DTPe, las convulsiones febriles fueron más frecuentes en el grupo de la vacuna heptavalente (7:1) que en el control; en los que recibieron la DTPa no existió esa diferencia.

Eskola y cols. (22) han realizado otro importante estudio clínico para determinar la eficacia de esta vacuna frente a la otitis media aguda, definida por criterios clínicos y con diagnóstico bacteriológico por cultivo de las secreciones del oído medio obtenidas mediante miringotomía. El grupo de estudio finlandés de otitis media incluyó en el estudio 2497 niños durante el periodo comprendido desde diciembre de 1995 hasta abril de 1997, y realizó un seguimiento desde 6,5 a 24 meses de edad. Los resultados más importantes fueron los siguientes:

La eficacia de la vacuna en relación al número de episodios de otitis media aguda de cualquier causa fue del 6%.

La reducción del número de casos de otitis media neumocócica confirmada mediante cultivo fue del 34%, correspondiendo a una eficacia del 57% frente a los serotipos vacunales. También se comprobó una reactividad cruzada con serotipos no vacunales del mismo serogrupo que los vacunales, que dio lugar a una disminución de los episodios de otitis producidos por aquéllos del 51%. No obstante, los casos producidos por el resto de los serotipos aumentaron un 33% en relación al grupo control.

Indicaciones

Las recomendaciones para el uso de la vacuna neumocócica conjugada heptavalente son las siguientes (12, 16, 24, 26-29):

1) Niños menores de 24 meses de edad: todos los lactantes a partir de los 2 meses y los niños hasta los 23 meses de vida se han de vacunar, ya que en este periodo de la infancia la tasa de incidencia de las infecciones neumocócicas es muy elevada y la vacuna es eficaz en la prevención de la enfermedad invasora, y también de un porcentaje de casos de neumonía no bacteriémica y otitis media aguda.

2) Niños de 24 a 59 meses de edad que tienen un riesgo elevado de padecer una enfermedad neumocócica invasora por pertenecer a alguno de los grupos siguientes:

Niños afectos de drepanocitosis, otras hemoglobinopatías, asplenia anatómica o funcional, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y algunas enfermedades crónicas (cardiacas, pulmonares excepto el asma, diabetes mellitus, fístulas de líquido cefalorraquídeo).

Niños en situaciones que cursan con alteraciones de la inmunidad, como enfermedades malignas (leucemias y tumores sólidos), insuficiencia renal crónica y síndrome nefrótico, tratamientos inmunosupresores (quimioterapia y tratamientos prolongados con corticosteroides sistémicos).

Niños que han recibido un trasplante de órgano sólido. Los niños receptores de médula ósea han de recibir la vacuna no conjugada, con dos dosis a los 12 y 24 meses del trasplante, hasta que no estén disponibles los resultados de estudios con la vacuna conjugada heptavalente.

3) También pueden beneficiarse de la vacunación los niños de 24 a 59 meses de edad con las siguientes prioridades por presentar un riesgo moderado de enfermedad neumocócica invasora, incluyendo infecciones por neumococos resistentes a los antibióticos:

Edad: 24 a 35 meses.

Asistencia a guardería.

Condiciones sociales desfavorables.

Otitis media recurrente.

Determinados grupos étnicos: nativos de Alaska y descendientes de indios y afroamericanos.

4) Niños previamente inmunizados con la vacuna no conjugada 23-valente. Los niños de 24 a 59 meses de edad que se vacunaron con la vacuna 23-valente por pertenecer a un grupo de riesgo elevado de padecer una enfermedad neumocócica invasora se pueden beneficiar de la inmunización con la vacuna heptavalente. El uso secuencial de ambas vacunas proporciona una protección adicional.

5) Niños mayores de 5 años de edad y adultos que tienen un riesgo elevado de padecer una enfermedad neumocócica invasora. Los datos de eficacia de la vacuna heptavalente en este grupo de población son limitados, pero su administración no está contraindicada, aunque no se recomienda por el momento la sustitución de la vacuna no conjugada por la conjugada.

La vacuna en España: autorización y financiación

Ficha técnica

La especialidad farmacéutica de la vacuna neumocócica conjugada heptavalente (Prevenar^® en España) ha obtenido la autorización de comercialización de la Comisión Europea por procedimiento centralizado. En el apartado 4.1 de su ficha técnica se señalan las indicaciones terapéuticas:

"Inmunización activa contra las enfermedades invasivas (incluyendo bacteremia, sepsis, meningitis, neumonía bacterémica) causadas por los serotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F de Streptococcus pneumoniae en niños desde 2 meses hasta 2 años de edad.

El empleo de Prevenar^® debe ser determinado en base a las recomendaciones oficiales teniendo en cuenta la variabilidad epidemiológica de los serotipos y el impacto de la enfermedad en las diferentes áreas geográficas (véase sección 5.1: propiedades farmacodinámicas, que incluye la eficacia contra la enfermedad invasiva, datos clínicos adicionales e inmunogenicidad)".

Recomendaciones del Ministerio de Sanidad y Consumo

La Comisión de Salud Pública de la Dirección General de Salud Pública de fecha 21 de junio de 2001 acordó la utilización de esta vacuna en poblaciones de riesgo con las recomendaciones siguientes:

Realizar estudios epidemiológicos prospectivos y retrospectivos para conocer el verdadero impacto de la enfermedad neumocócica en la población infantil española.

Recomendar la vacunación, por el momento, en grupos de riesgo.

Proponer una nueva valoración de estrategias de vacunación, después de conocer resultados de los estudios recomendados anteriormente.

Los grupos de riesgo son los siguientes:

a) Niños inmunocompetentes con riesgo de enfermedad neumocócica o sus complicaciones debido a enfermedades crónicas cardiovasculares o respiratorias, diabetes mellitus o pérdida de líquido cefalorraquídeo.

b) Niños inmunodeprimidos con riesgo de enfermedad neumocócica o sus complicaciones debido a asplenia anatómica o funcional, enfermedad de Hodgkin, leucemia, linfoma, insuficiencia renal, síndrome nefrótico, anemia falciforme o trasplante de órganos.

c) Niños con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana sintomáticos o asintomáticos.

d) Aquellas situaciones que determinen las autoridades sanitarias.

Financiación por parte del Sistema Nacional de Salud

En una circular de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios de 22 de junio de 2001 se autoriza la financiación por parte del Sistema Nacional de Salud de esta especialidad farmacéutica restringiendo su uso a los grupos de riesgo citados anteriormente; se establece el visado de inspección previo a su dispensación y la provisión de un cupón precinto diferenciado de Asistencia Sanitaria de la Seguridad Social.

Posología

La pauta de inmunización, desde los 2 meses de edad hasta los 9 años, límite de edad en que está autorizada la vacuna según la ficha técnica en Estados Unidos, es la siguiente (16):

1) Vacunación sistemática en el lactante: cuatro dosis, administradas a los 2, 4, 6 y 12-15 meses de edad; la vacunación se puede iniciar a partir de las 6 semanas de edad. El intervalo entre las tres primeras dosis se recomienda que sea de cuatro a ocho semanas, y la cuarta dosis hay que administrarla al menos ocho semanas después de la tercera. Los recién nacidos pretérmino deben recibir la primera dosis a la edad cronológica, independientemente de su edad gestacional. La pauta 3, 5, 7 y 12-15 meses es una alternativa en los calendarios de vacunaciones sistemáticas para que no coincidan tres inyecciones a los 2, 4 y 6 meses (DTP-Hib u otra vacuna combinada pentavalente o hexavalente, y meningocócica C conjugada).

2) Lactantes entre 2 y 6 meses de edad no vacunados previamente: aplicar la misma pauta que en el lactante que inicia la primovacunación a los 2 meses.

3) Lactantes de 7 a 11 meses de edad no vacunados previamente: administrar tres dosis, las dos primeras separadas por un intervalo mínimo de cuatro semanas, y la tercera después del año de edad y separada al menos ocho semanas de la segunda dosis.

4) Niños de 12 a 23 meses de edad: pauta de dos dosis separadas por un intervalo mínimo de dos meses.

5) Niños sanos de 24 a 59 meses de edad (hasta 9 años en la ficha técnica de Estados Unidos): administrar una dosis.

6) Niños de 24 a 59 meses de edad pertenecientes a grupos de riesgo elevado de padecer una enfermedad neumocócica invasora: pauta de dos dosis separadas por un intervalo de al menos dos meses.

La vacuna se administra por vía intramuscular, por lo cual se deberá inyectar con precaución a los niños que reciban tratamiento anticoagulante y a aquellos que estén afectos de trombocitopenia o de un trastorno de la coagulación. No se ha evaluado la seguridad e inmunogenicidad de la vacuna cuando se administra por vía subcutánea. La inyección se aplicará en la zona anterolateral del muslo en el lactante y en en la región del deltoides en los niños mayores.

La pauta con las dos vacunas, no conjugada y conjugada, se indica en el apartado siguiente.

Vacunación secuencial

La vacunación secuencial o complementaria, es decir, la administración de la vacuna no conjugada y la conjugada o de la conjugada y la no conjugada, puede ser de dos tipos (16):

1) Vacunación con la vacuna heptavalente de un niño previamente vacunado con la no conjugada (ver punto 4 sobre las indicaciones): en este caso se administrarán dos dosis de vacuna heptavalente separadas por un intervalo mínimo de dos meses. La inmunización se ha de iniciar al menos dos meses después de la administración de la no conjugada.

2) Vacunación con la vacuna no conjugada de un niño previamente vacunado con la conjugada heptavalente: se aumenta la cobertura de protección frente a serotipos, los adicionales contenidos en la no conjugada. Los niños que han completado la pauta vacunal con la heptavalente antes de los 2 años de edad y pertenecen a un grupo de riesgo elevado, para los cuales ya estaba indicada la vacuna no conjugada, han de recibir una dosis de ésta a la edad de 2 años con un intervalo mínimo de dos meses desde la última dosis de la conjugada. En los niños de 24 a 59 meses de edad no inmunizados y para los cuales la vacuna no conjugada ya estaba indicada, se recomienda utilizar la vacuna conjugada y dos meses después de la última dosis administrar la vacuna no conjugada. En todos los casos la revacunación con la no conjugada se realizará según las pautas establecidas previamente. Los niños con drepanocitosis, asplenia anatómica o funcional, los inmunodeficientes y los infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana se revacunarán una sola vez: a los tres a cinco años si la primera dosis se administró antes de los 10 años de edad, y a partir de los cinco años si se vacunaron después de los 10 años de edad.

Contraindicaciones y precauciones

La vacuna neumocócica conjugada heptavalente está contraindicada en las siguientes circunstancias:

Hipersensibilidad a cualquier componente de la vacuna, incluyendo el toxoide diftérico.

Enfermedad febril moderada o grave.

La administración simultánea de las vacunas conjugada heptavalente y la no conjugada no se recomienda por el momento, ya que su seguridad e inmunogenicidad no se han estudiado.

La inmunización en niños con trombocitopenia o trastornos de la coagulación en los cuales la inyección intramuscular está contraindicada, no se recomienda a menos que el posible beneficio de la vacunación sea superior al riesgo de su administración.

El uso en el embarazo no se recomienda (factor de riesgo C), ni durante la lactancia.

El uso en el adulto no se recomienda por el momento, por lo que la vacuna conjugada no debe sustituir a la 23-valente en las personas mayores de 65 años.

Interacciones

La vacuna neumocócica heptavalente se puede administrar simultáneamente, en jeringas diferentes y en lugares anatómicos distintos, con las vacunas de la difteria, el tétanos, la tos ferina (de células enteras o acelular), conjugada frente a H. influenzae tipo b, la hepatitis B, la poliomielitis (oral o parenteral), la triple vírica (sarampión-rubéola-parotiditis) y la varicela. Están pendientes de publicación los resultados de los estudios sobre la administración simultánea de esta vacuna neumocócica con la antimeningocócica C conjugada.

Los niños en tratamiento con fármacos inmunosupresores pueden no responder de forma óptima a la vacunación.

El componente diftérico (CRM₁₉₇) de la vacuna conjugada heptavalente no hay que considerarlo inmunizante, por lo que la pauta con la vacuna triple bacteriana (DTP) no se debe modificar.

BIBLIOGRAFÍA

1. Moraga Llop, F.A. Vacunas frente a Haemophilus influenzae tipo b. En: Campins Martí, M., Moraga Llop, F.A. (Eds.). Vacunas 1997. Prous Science, Barcelona 1997; 63-75.

2. Comité Asesor de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría. Manual de vacunas en pediatría, 2ª ed. Litofinter, Madrid 2001; 211-230.

3. Moraga Llop, F.A. Enfermedad neumocócica en el niño: Impacto de la vacuna conjugada heptavalente. En: Campins Martí, M., Moraga Llop, F.A. (Eds.). Vacunas 2001. Prous Science, Barcelona 2001; 51-87.

4. Lin, F.Y.C., Ho, V.A., Khiem, H.B. y cols. The efficacy of a Salmonella typhi Vi conjugate vaccine in two-to-five-year-old children. N Engl J Med 2001; 344: 1263-1269.

5. Vilanova Juanola, J.M., de Juan Martín, F. Vacuna antimeningocócica B: La asignatura pendiente. Vaccines Newsletter 2000; 10: 9-12.

6. Moraga Llop, F.A. Vacunas antimeningocócicas. En: Campins Martí, M., Moraga Llop, F.A. (Eds.). Vacunas 1998. Prous Science, Barcelona 1998; 19-38.

7. Dal-Ré, R. Las vacunas combinadas de administración parenteral en el calendario de vacunaciones sistemáticas. Med Clin (Barc) 2000; 114: 254-270.

8. Decker, M.D., Edwards, K.M. Combination vaccines: Problems and promise. J Pediatr 2000; 137: 291-295.

9. Domínguez, A. Enfermedad por Haemophilus influenzae tipo b: Impacto de la vacunación. En: Campins Martí, M., Moraga Llop, F.A. (Eds.). Vacunas 2001. Prous Science, Barcelona 2001; 89-99.

10. Malvar, A., Aboal, J.L., Fernández, S. y cols. Campaña de vacunación antimeningocócica C en Galicia: Actuaciones y resultados 1996-1999. Vacunas Inves Pract 2000; 1: 130-136.

11. Malvar, A., Aboal, J.L., Fernández, S., Santiago, I., Hervada, X., Farjas, P. Análisis del efecto sobre la gravedad de los casos tras la vacunación antimeningocócica C en Galicia 1996-1997. Vacunas Inves Pract 2000; 1: 101-105.

12. Pneumococcal vaccines. WHO position paper. Wkly Epidemiol Rec 1999; 74: 177-184.

13. Hausdorff, W.P., Bryant, J., Paradiso, P.R., Siber, G.R. Which pneumococcal serogroups cause the most invasive disease: Implications for conjugate vaccine formulation and use, part I. Clin Infect Dis 2000; 30: 100-121.

14. Hausdorff, W.P., Bryant, J., Kloek, C., Paradiso, P.R., Siber, G.R. The contribution of specific pneumococcal serogroups to different disease manifestations: Implications for conjugate vaccine formulation and use, part II. Clin Infect Dis 2000; 30: 123-140.

15. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention of pneumococcal disease: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 1997; 46 (No. RR-8): 1-24.

16. Centers for Disease Control and Prevention. Preventing pneumococcal disease among infants and young children: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 2000; 49 (No. RR-9): 1-35.

17. Domínguez, A., Ciruela, P., Martínez, A. y cols. Epidemiology of invasive pneumococcal disease in infants in Catalonia (Spain). Abstract Book of 19^th Annual Meeting of the European Society for Paediatric Infectious Diseases 2001; 109.

18. Fenoll, A., Jado, I., Vicioso, D., Berrón, S., Yuste, J.E., Casal, J. Streptococcus pneumoniae in children in Spain: 1990-1999. Acta Paediatr 2000; 89 (Suppl. 435): 43-50.

19. Rodrigo Gonzalo de Liria, C. Bacteriemia oculta en niños: Estado de la cuestión. Enferm Infecc Microbiol Clin 1994; 12: 277-279.

20. Alpern, E.R., Alessandrini, E.A., Bell, L.M., Shaw, K.N., McGowan, K.L. Bacteriemia oculta en un departamento de urgencias pediátricas: Prevalencia, demora en la detección y evolución en la actualidad. Pediatrics (Ed. Esp.) 2000; 50: 159-165.

21. Giebink, G.S. The prevention of pneumococcal disease in children. N Engl J Med 2001; 345: 1177-1183.

22. Eskola, J., Kilpi, T., Palmu, A. y cols. for The Finnish Otitis Media Study Group. Efficacy of a pneumococcal conjugate vaccine against acute otitis media. N Engl J Med 2001; 344: 403-409.

23. Baraibar Castelló, R. Estado de portador nasofaríngeo de Streptococcus pneumoniae. En: Moraga Llop, F.A. (Ed.). La enfermedad neumocócica en el niño. Prous Science, Barcelona 2001; 31-53.

24. American Academy of Pediatrics. Committee on Infectious Diseases. Policy statement: Recommendations for the prevention of pneumococcal infections, including the use of pneumococcal conjugate vaccine (Prevnar), pneumococcal polysaccharide vaccine, and antibiotic prophylaxis. Pediatrics 2000; 106: 362-366.

25. Black, S., Shinefield, H., Fireman, B. y cols. and The Northern California Kaiser Permanente Vaccine Study Center Group. Efficacy, safety and immunogenicity of a heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: 187-195.

26. American Academy of Pediatrics. Committee on Infectious Diseases. Technical report: prevention of pneumococcal infections, including the use of pneumococcal conjugate and polysaccharide vaccines, and antibiotic prophylaxis. Pediatrics 2000; 106: 367-376.

27. American Academy of Pediatrics. Pneumococcal infections. En: Pickering, L.K. (Ed.). 2000 Red Book: Repport of the Committee on Infectious Diseases, 25^th ed. American Academy of Pediatrics, Elk Grove Village, IL 2000; 452-460.

28. Comité Asesor de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría. Manual de vacunas en pediatría, 2ª ed. Litofinter, Madrid 2001; 289-316.

29. Comité Asesor de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría. Calendario vacunal de la Asociación Española de Pediatría 2001-2002. An Esp Pediatr 2001; 55: 30-38.

Índice revista