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Diciembre 1998
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J. Martínez Gómez Sección de Gastroenterología, Hospital del Niño Jesús, Madrid.
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INTRODUCCIÓN El reconocimiento, hace ahora quince años, del papel que Helicobacter pylori desempeña en la patología gastroduodenal ha supuesto una verdadera revolución en el campo de la gastroenterología. H. pylori es la principal causa de gastritis crónica, es un factor necesario para la aparición de úlcera gástrica y duodenal y está claramente relacionado con el cáncer gástrico, tanto de tipo adenocarcinoma como linfoma tipo MALT. Dado que la infección se adquiere durante la infancia, es importante valorar la repercusión que un diagnóstico y tratamiento precoces pueden tener en el desarrollo de enfermedad en etapas posteriores de la vida. Aunque la relación entre H. pylori y la patología gastroduodenal ha dejado de ser objeto de controversia, es evidente que no todos los individuos infectados llegan a desarrollar úlcera y todavía menos evolucionan a cáncer gástrico. La aparición de estas enfermedades está asociada a factores de virulencia y mecanismos de patogenicidad de H. pylori en relación con las distintas estirpes bacterianas que colonizan la mucosa gástrica, la interacción específica de H. pylori con ésta y la aparición de una respuesta inmunitaria a la infección (1-4). H. pylori coloniza la mucosa gástrica, se adhiere a ella y debido a determinados factores de patogenicidad la lesiona. La colonización de la mucosa gástrica por la bacteria se ve facilitada por su morfología espiral y flagelar, que la ayuda a desplazarse entre la capa de moco (5). Además, H. pylori presenta una superficie con elevada hidrofobicidad, superior a la de otros microorganismos, que unida a la presencia de urea y de un pH ácido le confiere mayor afinidad por la mucosa gástrica, facilitando su penetración (5, 6). La adhesión a la mucosa se debe a distintos tipos de adhesinas (7), para las que probablemente existen receptores específicos de unión en las células epiteliales gástricas, lo que explica la presencia de H. pylori en la mucosa gástrica y no en el intestino ni el esófago. Sí se ha encontrado H. pylori en zonas de metaplasia gástrica (esófago de Barrett) (8) y en mucosa gástrica ectópica (divertículo de Meckel) (9). Por otra parte, H. pylori produce ureasa, una enzima que al desdoblar la urea del estómago, produciendo iones amonio que neutralizan el pH ácido, crea un entorno favorable al crecimiento de la bacteria (10). H. pylori afecta a la integridad de la mucosa gástrica mediante la producción de proteasas y lipasas, pero el principal factor de virulencia es la producción de citotoxinas, entre las que se han identificado una toxina vacuolizante (VacA), codificada por el gen vacA, y otra proteína (CagA), codificada por el gen cagA, cuya expresión parece estar relacionada con la producción de toxina y que se encuentra en adultos con mayor frecuencia en los aislamientos de pacientes con úlcera duodenal y cáncer gástrico (11); en los niños, además de ser menos frecuente, no parece estar en relación con un mayor grado de lesión endoscópica o histológica (12). Existen diferentes tipos patogénicos de H. pylori dependiendo de la producción de ambas proteínas o solamente de una de ellas, siendo el más frecuente el tipo I, el que produce CagA y VacA, que constituye aproximadamente el 65% de los aislamientos en adultos (13). La discrepancia entre las altas tasas de prevalencia de la infección y las escasas enfermedades gastroduodenales que existen en determinadas poblaciones puede explicarse por variaciones en la distribución geográfica de los distintos tipos patogénicos de H. pylori en el mundo. H. pylori es una de las causas más frecuentes de infección bacteriana crónica en el ser humano y afecta a toda la población mundial y a todas las edades. Se ha detectado en poblaciones de todo el mundo y la prevalencia está en relación con la edad, el nivel socioeconómico y la raza. La prevalencia de infección por H. pylori aumenta con la edad en todas las poblaciones estudiadas, existiendo una relación inversa con la renta y el nivel de educación y directa con la densidad de ocupación de la vivienda (14). Independientemente de la clase social, en ciertos grupos étnicos existe una alta prevalencia de infección. Graham ha puesto de manifiesto que, a igualdad de clase social, educación, sexo y edad, existe un predominio de infección entre los americanos de raza negra frente a los de raza blanca (15), al igual que ocurre en Bélgica entre población autóctona e inmigrantes magrebíes (16). Otra de las diferencias es la distinta aparición de la infección en los países desarrollados y en aquellos en vías de desarrollo (17, 18). En los países desarrollados la prevalencia de la infección es excepcional en el primer año de vida (19), baja en la infancia y aumenta posteriormente con la edad. En Inglaterra y Bélgica está en torno al 20% o 30%, significativamente más alta que en EE.UU. y Canadá (10% a 22%) (15, 20, 21). En un estudio serológico en población escolar sana realizado por nosotros hemos encontrado una prevalencia del 22% (22). La situación en los países en vías de desarrollo es totalmente diferente. Estudios realizados en África demuestran una prevalencia particularmente alta de la infección en este continente, cercana al 60% al final del primer año de vida y que llega al 100% a los veinte años de edad (23). Similares tasas de infección se han comprobado en Perú, Méjico y Tailandia (24-26). La tasa de seroconversión anual en estos países es muy alta y se han descrito erradicaciones espontáneas del microorganismo durante la infancia (27-29). El hecho de que la infección se adquiere en la infancia debe tenerse en cuenta para explicar la alta prevalencia de infección en adultos en España, que se infectaron en tiempos en que se daban las condiciones higiénicas y socioeconómicas para ello. La existencia de agregación intrafamiliar, con una mayor frecuencia de infección en los niños cuyos padre o madre está infectados (50% frente a 5%), apoya el que exista una transmisión persona a persona o a través de una fuente común de infección (30-32). Los modelos sociales y geográficos de la infección también son compatibles con un modelo de transmisión fecal-oral (33, 34), y H. pylori se ha recuperado de la saliva y la placa dental (35, 36), lo que sugiere que la cavidad bucal es un reservorio natural del microorganismo y una posible forma de transmisión oral-oral. Hasta hace poco se creía que los animales no representaban una fuente de infección, aunque existe una mayor prevalencia en el personal en contacto con animales (37) y recientemente se ha descrito la presencia de H. pylori en gatos domésticos. La historia natural de la infección por H. pylori sigue sin comprenderse totalmente. Los dos relatos de que disponemos de ingestiones voluntarias de la bacteria (38, 39) demuestran que H. pylori produce gastritis y que ésta se puede acompañar o no de síntomas. La infección aguda da lugar a una hipoclorhidria que se mantiene aproximadamente durante cuatro meses después de la infección inicial y que contribuye a la instauración de una gastritis activa. La infección aguda conduce a la infección crónica, siendo absolutamente excepcional la erradicación espontánea del microorganismo, aunque se ha descrito en uno de los experimentos de ingestión voluntaria y también en niños una vez pasada la primera infancia (27), siendo las tasas de erradicación espontánea mayores en los países en vías de desarrollo, en los que también son más altas las tasas de infección. ENFERMEDADES GASTRODUODENALESASOCIADAS A INFECCIÓN POR H. pylori EN NIÑOS El dolor abdominal de localización epigástrica o periumbilical constituye el motivo de consulta habitual, acompañado en aproximadamente la tercera parte de los niños de vómitos y en menor proporción de anorexia con pérdida de peso, pirosis y sensación de plenitud postprandial (40, 41). La gastritis antral se asocia con menos frecuencia que en los adultos a úlcera duodenal y gástrica. La mayoría de los estudios aportan sólo un pequeño número de casos de úlcera duodenal en niños (41). En un estudio de 240 pacientes pediátricos con gastritis por H. pylori realizado por nosotros, solamente el 7,1% presentaban úlcera duodenal y el 2,5% gástrica (42). La prevalencia de gastritis atrófica en los niños es baja, así como la de metaplasia intestinal en el estómago en los menores de 18 años. En nuestra serie sólo un niño tenía metaplasia intestinal y ésta no se acompañaba de gastritis atrófica. La infección por H. pylori en los niños ocasionalmente es causa de aparición de enteropatía pierde proteínas (43) y puede conducir a retraso ponderoestatural y diarrea crónica, en un cuadro clínicamente compatible con síndrome de malabsorción (44), que en los niños de los países en vías de desarrollo contribuye a la aparición de malnutrición secundaria, como demuestran los estudios de Thomas en Gambia, donde aproximadamente la mitad de los niños con diarrea crónica y retraso de crecimiento tienen infección por H. pylori (18, 27). La infección se ha relacionado también con talla baja y retraso puberal en niñas preadolescentes (45). MÉTODOS DIAGNÓSTICOS El diagnóstico de la infección por H. pylori puede realizarse por métodos que no precisan de endoscopia, como la prueba del aliento con urea marcada con 13C y la determinación de anticuerpos en suero frente a H. pylori, pero la endoscopia aporta además el diagnóstico del tipo de enfermedad gastroduodenal causada por la bacteria y permite la toma de biopsias para examen histológico, cultivo microbiológico y optativamente prueba rápida de la ureasa. Endoscopia El aspecto endoscópico que ofrece la mucosa gástrica es muy variable, desde leve eritema hasta formaciones nodulares intensas en el antro que corresponden a lo que conocemos como antritis nodular, hallazgo que, aunque no patognomónico, en los niños es muy sugestivo de infección por H. pylori. Se ha encontrado gastritis erosiva aguda y úlceras gástricas agudas en asociación con H. pylori como forma de presentación de la enfermedad. Histología La confirmación histológica de la inflamación de la mucosa es fundamental para el diagnóstico de gastritis y su clasificación, y permite el diagnóstico de algunas formas de gastritis, como la linfocítica, que pueden asociarse a esta infección (46). Además, es imprescindible para determinar la existencia de zonas de metaplasia intestinal (47). El hallazgo histológico típico es el de una gastritis antral superficial en la cual la mucosa gástrica muestra un aumento de células mononucleadas, estando también elevado en muchos casos el número de polimorfonucleares; cuando predominan estos últimos se la denomina gastritis crónica superficial activa. La tinción de Giemsa es la más adecuada para identificar H. pylori en la mucosa gástrica, aunque si existe en gran número puede verse con hematoxilina-eosina por patólogos expertos. La colonización por H. pylori puede clasificarse como leve, moderada e intensa, dependiendo de que se vean microorganismos aislados, se encuentren entre el epitelio glandular o constituyan una línea continua sobre éste. Cultivo microbiológico El cultivo de H. pylori es la prueba más específica de infección, siendo por sí sola diagnóstica (48). Lamentablemente la sensibilidad es baja, no alcanzando, en nuestra experiencia, el 75% en el mejor de los casos. Prueba del aliento con urea marcada La búsqueda de técnicas no invasoras para el diagnóstico de la infección por H. pylori ha conducido a la utilización de la prueba del aliento con urea marcada con 13C o 14C. Al igual que otras pruebas diagnósticas de infección por H. pylori, ésta se basa en la capacidad de producir ureasa de la bacteria. La ureasa, extremadamente potente, hidroliza la urea y se libera CO2 marcado que se expulsa con la respiración. Preferimos utilizar 13C en lugar de 14C por ser un isótopo natural, no radiactivo, que puede usarse tanto en niños como en mujeres embarazadas. Tiene como inconveniente su alto coste, al precisar para su lectura un espectrofotómetro de masas, pero sus evidentes ventajas, que incluyen su alta sensibilidad y especificidad (cercanas al 100% en el diagnóstico), y su fácil realización, hacen aconsejable su utilización tanto en el diagnóstico como en el seguimiento postratamiento de la infección. La realización es muy sencilla: después de al menos seis horas de ayuno se obtiene una muestra basal de aire espirado, administrando a continuación una comida grasa o ácido cítrico, en ambos casos con el fin de retrasar el vaciamiento gástrico, y la urea marcada con 13C a dosis de 1,5-2 mg (máximo 75 mg). La segunda muestra para la determinación del CO2 se obtiene 30 minutos después (49). Serología La respuesta inmunitaria sistémica generada por H. pylori es la base de la utilización de diferentes métodos serológicos en el diagnóstico de la infección. Existen pruebas comerciales que usan técnicas ELISA-EIA, generalmente elaboradas con el antígeno ureasa, que cuentan como principal ventaja el ser métodos cuantitativos que permiten tanto el diagnóstico como la monitorización de la respuesta al tratamiento. En los adultos la sensibilidad y la especificidad de la serología son superiores al 90%; sin embargo, en los niños menores de seis años la sensibilidad puede no superar el 60% (42), lo que limita su uso por debajo de estas edades. Constituye, sin embargo, un buen método de cribaje en estudios epidemiológicos de amplios grupos de población (50). TRATAMIENTO La infección por H. pylori debe tratarse como una enfermedad infecciosa. Esta afirmación, que parece obvia, ha sido aceptada con facilidad por los pediatras gastroenterólogos, pero con bastante dificultad por los especialistas de adultos. Teniendo en cuenta las implicaciones que la infección por H. pylori tiene en la aparición de úlcera péptica y en el desarrollo de cáncer gástrico, parece razonable plantearse un tratamiento antibiótico en todos aquellos casos en que se demuestre la infección (51). Las indicaciones de tratamiento han variado ampliamente en los últimos años, desde el tratamiento solamente de los pacientes con úlcera gástrica o duodenal hasta el momento actual en que se piensa que deben ser tratados todos los individuos sintomáticos infectados por H. pylori (52). Sin embargo, dada la alta prevalencia de infección en las edades medias de la vida, todavía se discute la necesidad de tratamiento en aquellos pacientes adultos que sólo padecen gastritis. Aunque la situación actual en cuanto al linfoma tipo MALT es confusa, la evidencia de remisión de linfomas de bajo grado con tratamiento erradicador hace conveniente intentar la antibioticoterapia en estos pacientes antes de ser sometidos a quimioterapia o cirugía (53, 54). La situación actual queda resumida en las conclusiones del European Helicobacter pylori Study Group, conocidas como Consenso de Maastrich (55), en las que además de recomendar el tratamiento erradicador de H. pylori en los casos de úlcera, linfoma tipo MALT de bajo grado y gastritis con cambios histológicos graves, se considera conveniente también en los casos de dispepsia no ulcerosa. Los pediatras ya habíamos llegado a esa conclusión, estableciendo la indicación de tratamiento en todos aquellos niños sintomáticos en que se demuestre infección por H. pylori, tengan o no úlcera duodenal. La base de la terapia de la infección por H. pylori, tanto en los adultos como en los niños, son los antibióticos en combinación con un antisecretor, como el omeprazol, o un protector de la mucosa con cierta capacidad bactericida, como el subcitrato de bismuto. El tratamiento utilizado en los adultos sufre ciertas modificaciones en los niños, fundamentalmente porque algunos antibióticos, como las tetraciclinas, están contraindicados a ciertas edades y porque ciertos fármacos, como los inhibidores de la bomba de protones, no están suficientemente probados en niños, por lo que desconocemos la dosis adecuada. Aunque en otros países como EE.UU. han utilizado otras sales de bismuto, como los salicilatos, en España, al igual que en el resto de Europa, se utiliza el subcitrato de bismuto, con la ventaja sobre el subsalicilato de su menor absorción y de no estar implicado como éste en la aparición de neuropatía y de síndrome de Reye. Las monoterapias han ofrecido pobres resultados (56) y además se corre el riesgo de inducir resistencias rápidamente. Con dobles terapias las tasas de erradicación han oscilado entre el 68% con subcitrato de bismuto y amoxicilina durante un mes (57) y el 87% obtenido por Oderda con amoxicilina y tinidazol administrados durante seis semanas (58), pero con el riesgo de administrar un imidazol durante un tiempo tan prolongado. La adición de un tercer fármaco permite aumentar la tasa de erradicación, acortando el tiempo de tratamiento y disminuyendo a la vez los posibles efectos secundarios derivados de una administración prolongada. Dentro de las pautas triples, la combinación de subcitrato de bismuto, amoxicilina y metronidazol, administrada durante dos semanas, ofrece los mejores resultados, con un 85% de erradicación de la bacteria en nuestra experiencia (42), superior a la obtenida con omeprazol, claritromicina y amoxicilina, pauta habitualmente utilizada en los adultos. En caso de resistencia al metronidazol éste se puede sustituir por claritromicina. La reciente aparición de la ranitidina citrato de bismuto abre nuevas perspectivas en el tratamiento de los niños, ya que puede aportar, a la vez que similar acción erradicadora en combinación con dos antibióticos (59, 60), una menor proporción de efectos secundarios que las sales no solubles de bismuto y una mayor eficacia en la desaparición de los síntomas. En los últimos años se ha acortado el tiempo de administración de los antibióticos con aceptables resultados, que parecen similares con pautas de una semana a los que se obtenían previamente con dos y hasta cuatro semanas (61, 62). Sin embargo, existen todavía discrepancias en los resultados obtenidos en niños, por lo que en el momento actual se requiere cierta cautela en la prescripción de pautas de menos de diez días de tratamiento. BIBLIOGRAFÍA
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