Características epidemiológicas de pacientes con aislamientos de Enterobacterales productores de carbapenemasas-NDM en un hospital de alta complejidad

Introducción

La metalo-β-lactamasa de Nueva Delhi (NDM) es un tipo de carbapenemasa que confiere a las bacterias que la poseen resistencia a la mayoría de antibióticos β-lactámicos. Entre ellos se encuentran los carbapenémicos, el principal agente frente a las cepas bacterianas resistentes a los antibióticos. Algunos determinantes de virulencia pueden hacer que las cepas sean fácilmente transmisibles y de difícil tratamiento por su resistencia a los antibióticos [1–3].  Esta metalo-β-lactamasa fue descrita por primera vez en 2008 a partir de una cepa de Klebsiella pneumoniae aislada de un paciente repatriado a Suecia después de su hospitalización en Nueva Delhi, India [4]. Desde entonces, se ha documentado una expansión en la circulación de cepas de enterobacterias productoras de carbapenemasas (EPC) portadoras de genes codificantes para carbapenemasas tipo NDM a nivel mundial [2], particularmente en hospitales y en otros entornos sanitarios [1]. En octubre de 2019, Alemania notificó el primer brote de K. pneumoniae causado por EPC portadoras de genes codificantes para carbapenemasas tipo NDM-1 y OXA-48, y el primer brote del clon emergente de alto riesgo ST307, con resistencia adicional a la colistina; un fenómeno que también fue detectado en Finlandia durante el mismo año [5]. La rápida expansión de las EPC-NDM ha generado preocupación en la comunidad médica internacional [4] por las limitadas opciones terapéuticas disponibles, asociadas al considerable aumento en la morbilidad y mortalidad, convirtiéndose así en una amenaza para la salud pública [6,7]. La Organización Mundial de la Salud prevé que la resistencia a los antimicrobianos será la principal causa de muerte en 2030, debido a las limitaciones terapéuticas disponibles, lo que subraya la necesidad urgente de abordar esta amenaza para la salud global [7]. El objetivo de este estudio fue describir las características epidemiológicas de los pacientes con aislamientos de EPC-NDM y determinar su comportamiento y su distribución, con el fin de mejorar las estrategias para el control de EPC-NDM y prevenir su transmisión en un hospital de alta complejidad.  Métodos Estudio observacional descriptivo de pacientes atendidos en el Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid. Se incluyeron todos los pacientes con al menos un cultivo microbiológico positivo para EPC-NDM entre el 1 de diciembre del 2022 y el 31 de diciembre del 2023, incluyendo tanto cultivos clínicos como de vigilancia epidemiológica. Se excluyeron del estudio los pacientes con aislamientos positivos para EPC no NDM y otro tipo de microorganismos multirresistentes.  Se establecieron como factores de riesgo determinantes para la adquisición de EPC en entornos sanitarios el ingreso y la estancia prolongada en una unidad de cuidados intensivos (UCI), los procedimientos quirúrgicos, las enfermedades críticas, la presencia de dispositivos invasivos y la administración previa de terapia antimicrobiana, siendo estos factores los identificados en estudios similares para microorganismos multirresistentes [8].  Los datos demográficos, clínicos, microbiológicos y evolutivos se recopilaron a partir de la historia clínica electrónica. Se analizaron variables sociodemográficas (edad y sexo), relacionadas con la estancia hospitalaria (servicio asistencial, duración de la hospitalización y estancia en UCI), características clínicas (procedimientos quirúrgicos realizados, administración de antimicrobianos, estado de inmunodepresión y evolución clínica) y resultados microbiológicos. La colonización se definió como la presencia de EPC en el tracto gastrointestinal detectada mediante un hisopo rectal. El origen del aislamiento se consideró hospitalario cuando se obtuvo un resultado microbiológico positivo en una muestra transcurridas más de 48 horas desde el ingreso del paciente. Métodos de laboratorio Las EPC se identificaron y caracterizaron mediante tecnología MALDI-TOF y PCR en tiempo real (Entero-DR, Seegene). La sensibilidad antibiótica se interpretó de acuerdo con los puntos de corte de EUCAST v 13.03. Análisis estadístico Las variables continuas fueron presentadas como media ± desviación estándar y las categóricas como frecuencias y porcentajes. La mortalidad se calculó como la proporción de los pacientes fallecidos entre quienes presentaron cultivo positivo de infección y/o colonización para EPC-NDM.  El análisis estadístico se realizó con STATA^® (StataCorp, College Station, TX; Stata 18 Base Reference Manual, 2023) mediante el test de ji-cuadrado y t de Student; considerando un valor de p < 0,05 como estadísticamente significativo. 

Resultados

Se incluyeron un total de 77 pacientes que presentaron al menos una muestra positiva para EPC-NDM, representando un 28% del total de EPC en el hospital. Del total de pacientes estudiados (n=77), el 75,3% (n=58) eran hombres frente a un 24,7% (n=19) de mujeres. El 87% (n=67) de los pacientes eran adultos ≥18 años. Un 3% (n=2) tenían una edad comprendida entre los 18 y los 39 años, el 43,3% (n=29) entre los 40 y 64 años y el 53,7% (n=36) mayores o igual a 65 años. La mediana de edad fue de 66,9 años (RIC: 58,3 - 75,6 años) y de 1,2 años (RIC:0,51-1,70) en los menores de 5 años (n=10) (Tabla 1). El 32,5% de los 77 pacientes incluidos en el estudio (n=25) presentaban un estado de inmunosupresión, definido como aquellos pacientes receptores trasplante de progenitores hematopoyéticos, trasplante de órgano sólido, fallo renal crónico, infección por VIH con bajo recuento de CD4 (<200uL), tratamiento con quimio y/o radioterapia en los seis meses previos a estudio y/o aquellos sometidos a otras terapias inmunosupresoras.  El 84,4% (n=65) fueron hospitalizados, con una mediana de estancia hospitalaria de 39 días (RIC: 22-61 días) y de ellos, un 60% (n=39) ingresó en UCI, y un 66,2% (n=43) requirió alguna intervención quirúrgica durante su ingreso. El 80,5% (n=62) de los pacientes tenía antecedente de terapia antimicrobiana en los 30 días previos a la obtención de las muestras analizadas (Tabla 1). El 54,5% (n=42) fueron muestras clínicas, siendo la muestra de orina la más frecuente (45,2%) seguida de muestras de piel y partes blandas (28,8%), esputo (14,3%) y hemocultivo (7,14%). El 45,5% (n=35) fueron muestras de colonización, entre las que se incluyen el exudado rectal/inguinal (91,4%) y el exudado cutáneo (8,6%). De las 77 muestras de pacientes con aislamiento de EPC-NDM, la muestra más prevalente fue el exudado rectal (41,6%, n=32). En el 84,8% (n=65) de los casos, el origen de los aislamientos fue el ámbito hospitalario, con una mediana de 18 días (RIC: 4-32 días) entre el ingreso hospitalario y el primer aislamiento microbiológico. El microorganismo aislado en la mayoría de los casos fue Klebsiella pneumoniae, encontrándose en el 92,2% de los pacientes (n=71), seguido de Escherichia coli y Citrobacter freundii (4,2%, n=2) y Enterobacter cloacae y Klebsiella oxytoca (2,1%, n=1). En el 58,4% (n=45) de los casos se identificaron EPC portadores de genes codificantes para EPC de tipo NDM/OXA-48, en el 40,3% (n=31) sólo tipo NDM y en el 1,3% (n=1) tipo NDM/VIM (Tabla 2).  Entre los pacientes colonizados (n=35), el 31,4% (n=11) desarrolló infección posterior por el mismo microorganismo, siendo la muestra clínica más frecuente la orina (63,6%, n=7). No se identificaron bacteriemias precedidas de una colonización previa. La mediana de tiempo transcurrido desde la obtención de la primera muestra positiva de colonización hasta el desarrollo de una infección, tomando como referencia la fecha de la primera muestra clínica positiva, fue de 14 días (RIC: 7- 67). Del total de pacientes, el 24,7% (n=19) había fallecido en junio de 2024, momento en el que se realizó el cierre y análisis de datos correspondientes al año 2023. El 52,6% (n=10) correspondía a pacientes infectados cuya primera muestra positiva fue clínica; el 36,8% (n=7), a pacientes colonizados que no desarrollaron infección posterior; y el 10,6% (n=2), a pacientes con una infección que previamente tuvieron una muestra de colonización positiva. En el 57,9% de los casos fallecidos (n=11/19), el tipo de EPC aislada fue NDM/OXA-48, y en el 42,1% (n=8), solamente NDM. Además, la mortalidad en los pacientes inmunodeprimidos fue del 24% (n=6), y la media de tiempo entre el ingreso hospitalario y el primer aislamiento en los pacientes fallecidos fue de 21,7 ± 17,64 días.

Discusión

Desde el primer caso reportado en 2008, la diseminación mundial de Enterobacterales portadoras de NDM-1 se había atribuido principalmente a los viajes intercontinentales desde áreas endémicas, que incluyen el subcontinente indio, los Balcanes y los países de Oriente Medio [4]. En España, a diferencia de lo observado con otras EPC tipo OXA-48 o KPC, la diseminación de EPC de tipo NDM estaba limitada a brotes y, en la mayoría de los casos, se establecía un vínculo con regiones endémicas [4]. Hasta el año 2012, en España sólo existían 2 casos descritos en la literatura de pacientes con aislamiento de EPC-NDM, uno registrado en 2011 y el otro en 2012, ambos en pacientes con antecedentes de viaje a la India y necesidades de asistencia médica en dicho país [9]. Actualmente, las infecciones o colonizaciones por estos microorganismos ya se detectan en el ámbito hospitalario [10,11]; como el Hospital Universitario 12 de Octubre, donde el primer caso se detectó en diciembre de 2022 y, posteriormente, se aislaron 77 casos a lo largo del año siguiente.  Por otra parte, se identificaron 12 pacientes con aislamiento de origen comunitario, posiblemente relacionado a un incremento en la expansión de este tipo de carbapenemasa en el contexto no hospitalario, con importantes consecuencias en la gestión de multirresistentes por su diseminación no controlada en la comunidad. Los resultados de este estudio evidencian que, entre las EPC tipo NDM, predomina K. pneumoniae (92,2%), seguida de E. coli, distribución que coincide con los datos publicados por el Centro Nacional de Microbiología (CNM) de 2021, donde el 80% de los aislamientos registrados correspondían a K. pneumoniae [12]. La misma concordancia se observa en el tipo de muestra positiva obtenida, donde más de la mitad de los aislamientos positivos fueron en muestras clínicas, siendo la muestra de orina la más frecuente, como se refleja en nuestros datos. De los 1.844 casos de aislamientos de K. pneumoniae productora de carbapenemasa registrados en España durante el 2021, 192 (10,4%) correspondieron a carbapenemasas NDM [12]. Este porcentaje es inferior al obtenido en nuestro estudio (28%), diferencia explicable por el componente temporal y que refleja el evidente aumento de la proporción de EPC-NDM sobre el total de EPC en el último año.  La colonización es un factor relevante para el posterior desarrollo de infección por EPC, y así lo reportan Tischendorf et al. quienes mostraron un riesgo general de infección del 16,5% en un estudio de 1.806 pacientes [13]. Otros estudios han mostrado mayor variabilidad desde el 0% hasta el 89%, aunque la mayoría se han situado en un rango entre el 7,6% y 44,4%, probablemente debido a la heterogeneidad de la población. En nuestro estudio, se observó que el 31,4% de los pacientes colonizados desarrollan infección, siendo mayor en comparación con la media reportada por otros trabajos, posiblemente relacionado con la complejidad del centro [13–15]. En el estudio de Cano et al. [16] los pacientes colonizados durante la hospitalización desarrollaron infección principalmente antes del día 50 de seguimiento, con un 80% dentro de los 15 días posteriores a la fecha de la primera muestra de colonización positiva, lo que sugiere una mayor probabilidad de desarrollar infección en los primeros días tras la colonización. Este dato es similar a nuestros hallazgos, donde más del 80% de las infecciones y/o colonizaciones tuvieron un origen hospitalario y con una mediana de 18 días entre el ingreso hospitalario y el primer aislamiento del patógeno, y de 34 días entre la colonización y la infección posterior.  Por otro lado, se observó que más del 60% de pacientes infectados y/o colonizados ingresaron en UCI o fueron sometidos a una intervención quirúrgica. Estos resultados sugieren que el ingreso en estas áreas puede incrementar el riesgo de adquirir un microorganismo multirresistente debido a una mayor exposición a tratamientos antimicrobianos, una manipulación más intensiva y a un mayor contacto con pacientes infectados [13,17–19]. La mayor incidencia en unidades como las UCIs no solo se debe a estancias más prolongadas y a la mayor complejidad de los enfermos, sino también al mayor muestreo, ya que en nuestro centro se realizan cultivos de vigilancia al ingreso en UCI, y de ahí su detección. Por ello, se pone de manifiesto la utilidad y necesidad de identificación temprana de pacientes portadores de estos microorganismos multirresistentes que permita establecer lo antes posible las medidas preventivas y evitar la propagación intrahospitalaria a otros pacientes.  La caracterización del tipo de paciente ingresado es un factor determinante. En un hospital de alta complejidad como el Hospital Universitario 12 de Octubre, la alta prevalencia de factores de riesgo entre los pacientes puede estar estrechamente relacionada con un estado de inmunosupresión, ya sea debido a la patología subyacente o a los tratamientos administrados. Este estado inmunosupresor podría justificar la elevada proporción de pacientes portadores de una EPC-NDM en la población de estudio, así como un incremento en la susceptibilidad a la colonización o infección por patógenos multirresistentes. Esta condición también podría explicar la tasa de mortalidad observada (24,7%). Esta mortalidad podría estar asociada tanto a la mayor complejidad de los casos, con un 60% de los pacientes ingresados en UCI y un 66,2% sometidos a cirugía, como a la elevada letalidad de las infecciones por bacterias multirresistentes tipo NDM, donde la resistencia antibiótica limita significativamente las opciones terapéuticas disponibles. En series previas, los pacientes con aislamientos de EPC-NDM tuvieron una mediana de supervivencia menor que en los pacientes con aislamientos de otro tipo de carbapenemasas como KPC [19,20]. Cabe destacar que la complejidad de los pacientes complica el cálculo de mortalidad asociada a EPC, ya que, pese a haber realizado una revisión exhaustiva de la historia clínica electrónica, resulta complicado asociar la mortalidad con la infección por EPC tipo NDM; por ello, este dato debe interpretarse con cautela. Los principales factores implicados en el aumento de la resistencia antimicrobiana son, por un lado, el uso extensivo de antimicrobianos —por ejemplo, el uso reciente de fluoroquinolonas— [21–23] y, por otro, la transmisión cruzada de microorganismos resistentes a los antimicrobianos [24]. En nuestra serie, una proporción alta de pacientes (80%) presentó exposición a antimicrobianos en los 30 días previos a la toma de muestras. Esto concuerda con lo descrito por Marimuthu et al., donde el riesgo de exposición a carbapenémicos en los 30 días previos fue alto, siendo este mayor entre pacientes con aislamientos de enterobacterales (K. pneumoniae y E. coli) no productoras de carbapenemasas que entre pacientes con EPC-NDM y KPC, sugiriendo un efecto diferencial de presión antibiótica selectiva [25].  Este estudio presenta limitaciones y sus resultados deben ser interpretados en el contexto de su diseño. Se trata de un estudio observacional retrospectivo, lo cual implica que podrían haberse introducido sesgos de selección e información. Para mitigarlos, nuestras bases de datos fueron cruzadas con las diferentes fuentes de información institucionales para garantizar su calidad y cada caso fue revisado por medio de la HCE para la obtención de toda la información.  El incremento de las carbapenemasas tipo NDM representa un desafío creciente en los hospitales, especialmente en aquellos de alta complejidad. Dado el impacto crítico que estas infecciones tienen debido a la limitada disponibilidad de opciones terapéuticas, es esencial la detección precoz e implementar medidas preventivas efectivas para interrumpir la cadena de transmisión de estos microorganismos en el entorno hospitalario.  Financiación Los autores declaran que no han recibido financiación para la realización de este estudio. Conflicto de intereses Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses en relación con este manuscrito. Contribución de los autores Conceptualización, A.CM., R.S., T.IA., Q.MD., A.P., J.F. y dM.S.; metodología, A.CM., R.S., T.IA. y dM.S.; software, R.S. y dM.S.; validación, A.P., J.F., S.I. y dM.S.; análisis formal, A.CM., R.S., T.IA. y dM.S.; investigación, A.CM., R.S., T.IA.; recursos, Q. MD., S.E. y C.A. ; conservación de datos, A.CM., R.S., T.IA., Q. MD., S.E., C.A., J.F., S.I, A.P. y dM.S.; redacción-borrador original, A.CM., R.S. y T.IA.,; redacción-revisión y edición, Q.MD., J.F., S.I, A.P. y dM.S.; visualización, dM.S..; supervisión, Q.MD., J.F., S.I, A.P. y dM.S.; administración del proyecto, Q.MD., J.F., S.I, A.P. y dM.S.; obtención de financiación. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Referencias

1. European Centre for Disease Prevention and Control. Regional outbreak of New Delhi metallo-beta-lactamase producing carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, Italy, 2018–2019. 2019 [accessed 20 August 2024]. Available from: https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/RRA-new-delhi-metallo-beta-lactamase-producing-CRE.
2. Organizacion Panamericana de la Salud. Epidemiological Update, Carbapenemases of type New Delhi Metallo-β-lactamase (NDM). 2014 [accessed 27 August 2024]. Available from: https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/50690/EpiUpdate7March2014_eng.pdf?sequence=1&isAllowed=y.
3. Magobo RE, Ismail H, Lowe M, Strasheim W, Mogokotleng R, Perovic O, et al. Outbreak of NDM-1- and OXA-181-Producing Klebsiella pneumoniae Bloodstream Infections in a Neonatal Unit, South Africa. Emerg Infect Dis. 2023;29(8):1531-9. Available from: http://dx.doi.org/10.3201/eid2908.230484.
4. Hernández-García M, Pérez-Viso B, León-Sampedro R, Navarro-San Francisco C, López-Fresneña N, Díaz-Agero C, et al. Outbreak of NDM-1+CTX-M-15+DHA-1-producing Klebsiella pneumoniae high-risk clone in Spain owing to an undetectable colonised patient from Pakistan. Int J Antimicrob Agents. 2019;54(2):233-9. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2019.05.021.
5. European Centre for Disease Prevention and Control. Outbreak of carbapenemase-producing (NDM-1 and OXA-48) and colistin-resistant Klebsiella pneumoniae ST307, north-east Germany, 2019 | EPC NDM. 2019 [accessed 20 August 2024]. Available from: https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/Klebsiella-pneumoniae-resistance-Germany-risk-assessment.pdf.
6. Martínez-Martínez L, González-López JJ. Carbapenemases in Enterobacteriaceae: types and molecular epidemiology. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2014;32 Suppl 4:4-9. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/S0213-005X(14)70168-5
7. World Health Organization. WHO bacterial priority pathogens list, 2024: Bacterial pathogens of public health importance to guide research, development and strategies to prevent and control antimicrobial resistance. [accessed 27 August 2024]. Available from: https://www.who.int/publications/i/item/9789240093461
8. van Loon K, Voor In ’t Holt AF, Vos MC. A Systematic Review and Meta-analyses of the Clinical Epidemiology of Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae. Antimicrob Agents Chemother. 2018;62(1):e01730-17. Available from: http://dx.doi.org/10.1128/AAC.01730-17.
9. Gil-Romero Y, Sanz-Rodríguez N, Almagro-Moltó M, Gómez-Garcés JL. Nueva descripción en España de un portador de Klebsiella pneumoniae productora de una carbapenemasa NDM-1. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2013;31(6):418-9. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.eimc.2012.10.009
10. Subdirección General de Vigilancia en Salud Pública. Vigilancia de las infecciones relacionadas con la asistencia sanitaria: enterobacterias productoras de carbapenemasas. Comunidad de Madrid; 2014-2023. Boletín Epidemiológico de la Comunidad de Madrid. 2024;29(7):1-15. Available from: https://www.comunidad.madrid/servicios/salud/boletin-epidemiologico.
11. Marí-Almirall M, Cosgaya C, Pitart C, Viñes J, Muñoz L, Campo I, et al. Dissemination of NDM-producing Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli high-risk clones in Catalan healthcare institutions. J Antimicrob Chemother. 2021;76(2):345-54. Available from: http://dx.doi.org/10.1093/jac/dkaa459.
12. RedLabRA ; Cañada-García JE, Pérez-Vázquez M, Oteo-Iglesias J, editores. Vigilancia molecular de Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae complex y Escherichia coli productores de carbapene masas en España. Informe anual RedLabRA 2021. Majadahonda (Madrid): Instituto de Salud Carlos III, Centro Nacional de Microbiología; 2023 [accessed 20 August 2024]. Available from: https://publicaciones.isciii.es/unit.jsp?unitId=CNM.
13. Tischendorf J, de Avila RA, Safdar N. Risk of infection following colonization with carbapenem-resistant Enterobactericeae: A systematic review. Am J Infect Control. 2016;44(5):539-43. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ajic.2015.12.005.
14. Bonten MJ, Weinstein RA. The role of colonization in the pathogenesis of nosocomial infections. Infect Control Hosp Epidemiol. 1996;17(3):193-200. Available from: http://dx.doi.org/10.1086/647274.
15. Wiener-Well Y, Rudensky B, Yinnon AM, Kopuit P, Schlesinger Y, Broide E, et al. Carriage rate of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae in hospitalised patients during a national outbreak. J Hosp Infect. 2010;74(4):344-9. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jhin.2009.07.022.
16. Cano Á, Gutiérrez-Gutiérrez B, Machuca I, Torre-Giménez J, Gracia-Ahufinger I, Natera AM, et al. Association between Timing of Colonization and Risk of Developing Klebsiella pneumoniae Carbapenemase-Producing K. pneumoniae Infection in Hospitalized Patients. Microbiol Spectr. 2022;10(2):e0197021. Available from: http://dx.doi.org/10.1128/spectrum.01970-21.
17. Van NT, Thanh KC, Quynh DD, Dong TV, Pho DC. The rate of transmission possibility of KPC and NDM-1 producing Klebsiella pneumoniae in ICU: the need for strengthened infection control measures. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2023;27(9):4292-8. Available from: http://dx.doi.org/10.26355/eurrev_202305_32339.
18. El-Kholy AA, Elanany MG, Sherif MM, Gad MA. High Prevalence of VIM, KPC, and NDM Expression among Surgical Site Infection Pathogens in Patients Having Emergency Surgery. Surg Infect. 2018;19(6):629-33. Available from: http://dx.doi.org/10.1089/sur.2018.088.
19. Lazar DS, Nica M, Dascalu A, Oprisan C, Albu O, Codreanu DR, et al. Carbapenem-Resistant NDM and OXA-48-like Producing K. pneumoniae: From Menacing Superbug to a Mundane Bacteria; A Retrospective Study in a Romanian Tertiary Hospital. Antibiotics. 2024;13(5):435. Available from: http://dx.doi.org/10.3390/antibiotics13050435.
20. Averbuch D, Moshkovitz L, Ilan S, Abu Ahmad W, Temper V, Strahilevitz J. Bacteremia with Carbapenemase-Producing Enterobacterales in Immunocompromised Patients Colonized with These Bacteria. Microb Drug Resist Larchmt N. 2022;28(5):593-600. Available from: http://dx.doi.org/10.1089/mdr.2021.0253.
21. Schwaber MJ, Klarfeld-Lidji S, Navon-Venezia S, Schwartz D, Leavitt A, Carmeli Y. Predictors of Carbapenem-Resistant Klebsiella pneumoniae Acquisition among Hospitalized Adults and Effect of Acquisition on Mortality. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(3):1028-33. Available from: http://dx.doi.org/10.1128/AAC.01020-07.
22. Schechner V, Kotlovsky T, Tarabeia J, Kazma M, Schwartz D, Navon-Venezia S, et al. Predictors of Rectal Carriage of Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae (CRE) among Patients with Known CRE Carriage at Their Next Hospital Encounter. Infect Control Hosp Epidemiol. 2011;32(5):497-503. Available from: http://dx.doi.org/10.1086/659762
23. Lynch JP 3rd, Clark NM, Zhanel GG. Escalating antimicrobial resistance among Enterobacteriaceae: focus on carbapenemases. Expert Opin Pharmacother. 2021;22(11):1455-74. Available from: http://dx.doi.org/10.1080/14656566.2021.1904891
24. European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Antimicrobial resistance: factsheet for experts. Stockholm: ECDC; 2017 [accessed 29 August 2024]. Available from: https://www.ecdc.europa.eu/en/antimicrobial-resistance/facts/factsheets/experts
25. Kalisvar Marimuthu et al. Antecedent Carbapenem Exposure as a Risk Factor for Non-Carbapenemase-Producing Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae and Carbapenemase-Producing Enterobacteriaceae. Antimicrob Agents Chemother. 2019;63(10). Available from: http://dx.doi.org/10.1128/AAC.00845-19.