Cefepima en el paciente neutropénico febril

INTRODUCCIÓN

Las infecciones son una de las complicaciones más frecuentes y temidas en el paciente neutropénico, por su gran morbilidad y mortalidad si no se tratan de forma correcta. Son causa de la fiebre al menos en el 60% de las ocasiones (1). El riesgo para que se desarrollen y su gravedad se relacionan fundamentalmente con el número absoluto de neutrófilos circulantes y la duración de la neutropenia. Aparecen con cifras de neutrófilos menores de 1000/ml, aumentan de forma significativa si descienden por debajo de 500/ml y son inevitables cuando hay menos de 100/ml y la neutropenia se prolonga más de una semana. En función de estos parámetros podemos dividir al enfermo en neutropénico de alto y bajo riesgo. Otros factores favorecedores son la rotura de la barrera cutaneomucosa por la quimioterapia, la radioterapia y las venopunciones, el deterioro por la enfermedad maligna subyacente y los efectos adversos del tratamiento antitumoral (2-4).

El tratamiento empírico está plenamente justificado por la amenaza que estas infecciones suponen para el enfermo, la falta de manifestaciones clínicas que no permite reconocerlas con rapidez (la fiebre es a menudo el primer y único síntoma) y los grandes beneficios aportados cuando se inicia con prontitud (5, 6). Clásicamente el tratamiento se ha basado en la combinación de un betalactámico (penicilina antipseudomónica o cefalosporina de tercera generación) y un aminoglucósido, buscando el efecto sinérgico que tienen (7, 8). Ésta ha sido la pauta más experimentada y ha dado excelentes resultados. Entre sus inconvenientes destacan la potencial toxicidad del aminoglucósido, que requiere la monitorización de sus concentraciones séricas, y la falta de una buena cobertura contra algunos cocos grampositivos.

Con la asociación de dos betalactámicos ("doble beta") se ha intentado eliminar la acción perjudicial del aminoglucósido, si bien en contra de ello está la falta del sinergismo de la anterior combinación, el antagonismo que surge en la competencia por la misma diana bacteriana, la facilidad para seleccionar cepas resistentes y el aumento del coste (9, 10). Sin embargo, los resultados clínicos son muy parecidos a los de la pauta tradicional (11).

La monoterapia siempre ha sido un deseo por razones de toxicidad y economía; no obstante, se corre el riesgo de seleccionar mutantes que pueden hacer fracasar el tratamiento (12-14). Así, se han empleado carbapenémicos (imipenem/ cilastatina y meropenem) y cefalosporinas de tercera y cuarta generación que en primera instancia se han comportado como la terapia combinada, aunque en numerosas ocasiones ha sido preciso hacer modificaciones posteriores, añadiendo algún fármaco para conseguir la curación (15-18).

En los últimos años han ocurrido una serie de acontecimientos que han modificado el tratamiento. La neutropenia ha aumentado como resultado del trasplante de médula ósea, la quimioterapia más agresiva y los factores estimulantes de colonias de granulocitos (19-21). Por otro lado, la utilización cada vez más común y prolongada de la vía venosa, las mucositis derivadas de las infecciones virales, la quimioterapia (arabinósido de citosina, VP16 y antraciclinas) y la radioterapia, y la realización de profilaxis y tratamientos dirigidos contra los bacilos gramnegativos, han dado lugar a cambios en el espectro bacteriano de las infecciones y en los patrones de sensibilidad microbiana. Desde la mitad de la década de 1980 ha resultado evidente el aumento de los microorganismos grampositivos, que han llegado a ser predominantes en algunos centros. Destacan Staphylococcus aureus, los estafilococos coagulasa-negativos y los Streptococcus del grupo viridans, aunque otros más raros también han aumentado, como Corynebacterium jeikeium, Bacillus spp., Leuconostoc, Rhodococcus y Pediococcus (21-23). Los estreptococos del grupo viridans causan un gran número de bacteriemias en estos pacientes y se les ha relacionado con el síndrome del distrés respiratorio del adulto, de elevada mortalidad (24, 25). Con respecto a los bacilos gramnegativos, junto a los habituales (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y Pseudomonas aeruginosa) han aparecido otros multirresistentes como Acinetobacter, Enterobacter, Citrobacter, Alcaligenes, Stenotrophomonas, Burkholderia, etc. (26).

Estos cambios en la etiología han dado lugar a un descenso en la eficacia del régimen clásico, que ha pasado de tener unas tasas de curación superiores al 70%, en el primer trabajo de la European Organization for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) con cefalotina o carbenicilina asociadas a un aminoglucósido, a estar en el 25% en el noveno estudio de la misma organización con el uso de ceftazidima más amikacina (16, 17). La deficiente cobertura que ceftazidima tiene sobre los cocos grampositivos y el desarrollo de betalactamasas, tanto plasmídicas de espectro ampliado como cromosómicas, por parte de los bacilos gramnegativos, parecen ser la causa de esta situación (13, 14). La asociación inicial de un glucopéptido no ha mejorado la morbilidad, la mortalidad ni el tiempo de defervescencia y, por contra, puede incrementar las resistencias en los enterococos y la nefrotoxicidad del aminoglucósido (28). Sólo está justificada ante la sospecha o la confirmación microbiológica de infecciones por estafilococos resistentes a la meticilina, o bien sensibles que no responden al tratamiento previo (1, 13, 21, 28). La utilización de betalactámicos de mayor acción sobre los cocos grampositivos y estables frente a las betalactamasas de los bacilos gramnegativos en el neutropénico con fiebre parece más acorde y sensato con los tiempos actuales, a la vez que se evita el abuso de los glucopéptidos.

CEFEPIMA EN EL NEUTROPÉNICO FEBRIL

La cefepima es una cefalosporina de cuarta generación que posee el espectro más amplio y equilibrado de las disponibles en la actualidad. Incluye a la mayoría de los cocos grampositivos, destacando su eficacia sobre Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina, con la excepción de los estafilocos resistentes a la meticilina y los enterocos. Con respecto a los bacilos gramnegativos es igual de activa sobre las enterobacterias que las aminotiazolil-metoxiimino cefalosporinas y mejor que la ceftazidima. En el caso de P. aeruginosa se comporta de manera similar a ceftazidima. Cerca del 60% de las cepas de Stenotrophomonas maltophilia son sensibles y algo parecido sucede con otros bacilos gramnegativos no fermentadores (Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia, etc.). Presenta una excelente actividad sobre Haemophilus influenzae (incluidas las cepas productoras de betalactamasas), Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis y Neisseria gonorrhoeae, nula para Listeria monocytogenes y marginal sobre los anaerobios (19, 20). Pero, sin duda alguna, donde cefepima marca la diferencia frente a las cefalosporinas de tercera generación, gracias a la mayor concentración que alcanza en el espacio periplásmico y a su mejor estabilidad y menor afinidad por las betalactamsas cromosómicas, es en aquellos microorganismos hiperproductores de éstas: Citrobacter, Enterobacter, Morganella, Proteus indol positivos, Providencia, Serratia y P. aeruginosa (31, 32).

En la actualidad ya existe una gran experiencia con cefepima en el tratamiento de las infecciones del neutropénico, pues se han tratado más de 1500 pacientes en el mundo occidental. En un metaanálisis realizado sobre tres estudios aleatorizados comparativos (uno en doble ciego) entre cefepima y ceftazidima, ambas a la dosis de 2 g/8 horas i.v., llevados a cabo en Europa y EE.UU., se han analizado 647 pacientes neutropénicos con fiebre según los criterios publicados por la Immnunocompromised Host Society (IHS) y la Infectious Disease Society of America (IDSA). Recibieron cefepima 327 pacientes y ceftazidima 320, de los que fueron evaluables 249 y 228, respectivamente. Las características clínicas (enfermedad de base y profilaxis previa), los factores de riesgo (gravedad y duración de la neutropenia) y la duración media del tratamiento (7 días) fueron similares en los dos grupos. Las principales modificaciones del tratamiento inicial se debieron a la necesidad de añadir un glucopéptido, circunstancia que ocurrió más a menudo en el grupo de ceftazidima (27% frente a 22% para cefepima, p = 0.083). Esta diferencia fue más significativa en los pacientes en que se documentó microbiológicamente la infección (36% para ceftazidima y 21% para cefepima, p = 0.056), pero no se encontró en los casos con fiebre de origen desconocido. No hubo grandes variaciones en cuanto a los efectos adversos ni a la mortalidad. La tasa global de curación fue comparable (53% con cefepima y 55% con ceftazidima). Sin embargo, en las infecciones por grampositivos la respuesta fue mejor con cefepima que con ceftazidima (39% frente a 30%) y lo mismo sucedió cuando se hizo el análisis bajo el concepto "modificación con intención de tratar" (36% frente a 27%). Asimismo, en los pacientes que recibieron cefepima hubo menos bacteriemias que en los que recibieron el otro antibiótico (5 para cefepima, 13 para ceftazidima) (Tabla 1) (33).

Tabla 1. Metaanálisis sobre cefepima frente a ceftazidima (33).

Eggimann y cols. valoraron la eficacia y la seguridad de cefepima en monoterapia en el neutropénico administrándola empíricamente a dosis de 2 g/8 horas i.v. De los 108 episodios inicialmente incluidos sólo 91 fueron evaluables. La documentación microbiológica se logró en 25 (27%, 18 por grampositivos y 7 por gramnegativos) y detectaron 18 bacteriemias; la documentación clínica se consiguió en 47 (52%). El origen de la fiebre no se pudo conocer en 19 casos (21%). La curación según los criterios de la EORTC y de la IHS se alcanzó de forma general en el 71% (65/91) de los pacientes, en el 86% (6/7) de las infecciones por bacilos gramnegativos, en el 44% (8/18) de las producidas por grampositivos (57% cuando eran sensibles a cefepima), en el 77% (36/47) de las clínicamente documentadas y en el 79% (15/19) de los casos que tenían fiebre de origen desconocido. De los 26 pacientes (23%) en que la infección no se solucionó inicialmente con cefepima, en 23 se resolvió con la adición de otros antibióticos. En 16 (18%) enfermos apareció una infección secundaria, aislándose el agente causal en 13 de ellos (7 por grampositivos, 2 por gramnegativos, 3 por hongos y 1 por virus). Sólo fue preciso suspender el tratamiento en un enfermo debido a una reacción alérgica, que desapareció al retirar el antibiótico. La tasa de supervivencia después de la resolución de la granulocitopenia fue del 96% (34, 35) (Tabla 2).