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Septiembre 1998
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La mayoría de los trabajos realizados acerca del uso óptimo de los antibióticos se han basado en el estudio de su actividad in vitro y de las propiedades farmacocinéticas, sin contar los aspectos farmacodinámicos. Sin embargo, la interacción de antimicrobiano y microorganismo –penetración a través de la membrana externa, unión a las dianas, rapidez de la acción microbicida, concentración antibacteriana mínima capaz de inhibir la multiplicación (CMI), etc.– ejercería una notable influencia en la elección y la forma de administración. Con la integración de todos estos factores surgen nuevas pautas de tratamiento dirigidas a mejorar la eficacia clínica y la tolerabilidad en el paciente (1).
De la farmacocinética, que investiga la cantidad y la velocidad con que suceden la absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de un fármaco, se conoce un gran número de parámetros, algunos muy útiles para administrar los antimicrobianos lo más correctamente posible (2, 3). El volumen de distribución (VD), es decir, el volumen en que la totalidad de un medicamento debe estar repartida en el organismo de forma uniforme para alcanzar una concentración plasmática, nos informa de la penetración de los antibióticos en el espacio extravascular e incluso en el intracelular (1, 4). La hemivida (t1/2), tiempo que tarda en reducirse a la mitad la concentración plasmática de un fármaco, indica la cantidad y la velocidad con que los antimicrobianos desaparecen del organismo. Por tanto, cuanto mayor sea la hemivida de un agente antimicrobiano menor será su velocidad de eliminación (2). La unión a proteínas (Up) de un antibiótico es un hecho a tener muy en cuenta, ya que únicamente la fracción libre tiene actividad antimicrobiana. Además, influye de manera decisiva sobre los anteriores parámetros, con los que se relaciona inversamente (5, 6), y parece que sólo tiene repercusión clínica cuando es muy intensa (>90%) (6).
El mejor conocimiento de la farmacodinamia y de algunos conceptos como el efecto postantibiótico (EPA) y el EPA subCMI (inhibición del crecimiento bacteriano una vez que la cantidad de antibiótico se encuentra por debajo de la CMI o es indetectable en el plasma) ayudan a hacer un uso más racional. Así, será lógica la elección de cortos intervalos entre dosis para combinaciones de patógeno y antibiótico sin EPA y más largos para las que sí lo tengan (1, 7).
En los medicamentos cuya acción depende del tiempo en que los microorganismos están expuestos a concentraciones que superan a la CMI y aunque carezcan de EPA, una hemivida prolongada y una alta unión a las proteínas permiten espaciar el tiempo de administración e incluso llegar a la dosis única, como sucede con teicoplanina (t1/2 = 40 a 70 horas, Up = 90%) y algunas cefalosporinas como cefonicid (t1/2 = 4,5 horas, Up = 98%) o ceftriaxona (t1/2 = 8 horas, Up = 90%) (8, 9). Dado que el estado llamado estacionario o de meseta de un antibiótico se alcanza tras cuatro o cinco hemividas, en el caso de aquellos que tengan vidas medias superiores a las 3 horas (con los que se tarda más de 12 horas en conseguirlo), es conveniente dar una dosis de carga para lograr un efecto terapéutico rápido (1).
El empleo de los aminoglucósidos en dosis única, tan discutido en los últimos años, se basa en que son agentes cuya acción bactericida depende de la concentración plasmática que alcanzan, en el EPA que poseen, en la disminución de la resistencia adaptable o inestable que se consigue, y en la creencia de que existe un sistema de transporte, capaz de saturarse, que regula su entrada al interior de la célula tubular renal y coclear (10, 11). Tanto in vitro como en modelos animales y en humanos se ha observado que cuando la relación Cmáx plasmática/CMI de los aminoglucósidos es >8-20, la acción bactericida es más extensa y rápida (12), e incluso se ha llegado a proponer como factor predicitivo de curación (13, 14) y de baja mortalidad (15, 16). El EPA se asocia a la unión irreversible de los aminoglucósidos a la subunidad de los ribosomas. La duración varía con el tipo de microorganismo (<2 horas para los cocos grampositivos y de 2 a 4 horas para los bacilos gramnegativos), el inóculo bacteriano, el antibiótico y su concentración (17). Con la dosis única se evita el efecto negativo de la resistencia adaptable (descenso de la entrada del antibiótico a la bacteria mediante un transporte activo después de la primera dosis) (18, 19).
La toxicidad, sobre todo renal y ótica, y el escaso margen terapéutico son los principales inconvenientes del uso de los aminoglucósidos. En pacientes intervenidos para una nefrectomía se ha observado una menor cantidad de antibiótico en la célula renal cuando se administraba en dosis única que si se hacía en infusión continua durante 24 horas (20, 21). En modelos animales la dosis única también se ha mostrado menos nefrotóxica y ototóxica que la multidosis (22, 23). Este fenómeno se relaciona con la existencia de un sistema de transporte que se satura con una gran dosis, mientras que permanece activo cuando el antibiótico se pauta convencionalmente, permitiendo una mayor concentración intracelular (24, 25). No obstante, es difícil llegar a una conclusión acerca de la situación real de este tema, ya que la definición de toxicidad no es uniforme en los trabajos y todos los autores consideran al aminoglucósido como único elemento de riesgo, cuando verdaderamente el daño renal es multifactorial (12). Los mecanismos de la ototoxicidad no se conocen bien y han sido menos estudiados (26).
La eficacia de la monodosis se ha evaluado en modelos animales y en ensayos clínicos en humanos. Powell y cols. alcanzaron mejores resultados con una dosis diaria que con la infusión continua en un modelo de neumonía aguda en cobayas, y similares en uno de neumonía crónica en ratas y otro de endocarditis en conejos, todos producidos por Pseudomonas aeruginosa (27). Kapusnik y cols. fracasaron al emplear tobramicina cada 24 horas en un experimento en cobayas neutropénicos con neumonía por P. aeruginosa. En el largo intervalo de tiempo entre las dosis se producía un crecimiento bacteriano, hecho que no sucedía cuando se administraba el antibiótico cada 4 horas (28).
La experiencia clínica es bastante amplia y la mayoría ha sido recopilada en varios metaanálisis (29-36). El principal problema es su interpretación debido a los diferentes criterios en la selección de los estudios y a los distintos métodos empleados y formas de expresar los resultados. Tampoco reflejan bien los patógenos que producen las infecciones, ni la localización de éstas, con excepción de las urinarias. Además, en la mayor parte de los casos los aminoglucósidos se han usado en combinación con otros antimicrobianos. A pesar de todo, la respuesta clínica y microbiológica y la mortalidad son más favorables con la dosis única, alcanzándose diferencias significativas en el primer aspecto en algunos trabajos (31, 32, 35, 36). Algo parecido ocurre con la nefrotoxicidad (32).
Hay una importante limitación de datos en la población pediátrica, en el embarazo y en el paciente neutropénico. En un estudio comparativo con amikacina realizado en niños, la curación clínica y la nefrotoxicidad fueron significativamente favorables con la dosis única (37). Sin embargo, en otro con el mismo antibiótico en neonatos, los resultados fueron equivalentes (38). Igual sucedió en un ensayo con netilmicina (39). Trujillo y cols. también han obtenido unas excelentes tasas de curación con amikacina en niños (40). En el paciente neutropénico existen algunos trabajos en que la dosis única ha demostrado ser tan eficaz y segura como la convencional en los pacientes con o sin bacteriemia (41- 43), pero en ninguno se ha hecho una estratificación de los pacientes según el grado de la neutropenia (44).
Su empleo, así mismo, es discutible en todas aquellas situaciones que puedan alterar la farmacocinética de los medicamentos –quemaduras, neonatos, fibrosis quística, insuficiencia renal, ascitis, embarazo, endocarditis, etc.– ya que se rompe uno de los criterios en que se basa esta forma de administración (37, 45-50). Es más razonable y segura, en estas circunstancias, la dosificación normal con determinación de las concentraciones. De todas formas, la utilización de los aminoglucósidos en dosis única aporta una serie ventajas de tipo económico que no han sido bien evaluadas, pero al menos en la administración se reducen gastos en material y personal, permite hacer tratamientos fuera del hospital y se evita la monitorización.
En general y con las salvedades hechas, parece que los aminoglucósidos en dosis única son tanto o más eficaces y tanto o menos tóxicos que usados de la manera convencional, aunque quedan en la actualidad muchos puntos por aclarar.
A pesar de los progresos alcanzados en los últimos años en la esfera de la infectología, uno de los problemas mayores es el de la falta de conocimiento sobre la especificidad de muchos de los fármacos empleados, ya sea por su inaccesibilidad a las dianas o la incapacidad para seleccionarlas (por inestabilidad en el medio biológico, por su rápida eliminación o por las reacciones anómalas que producen) (51). Sin duda alguna, la amfotericina B desoxicolato (34% de amfotericina), agente de elección en el tratamiento de las micosis sistémicas, es un fiel reflejo de esta situación, ya que no sólo se une al ergosterol de la membrana de los hongos sino que también lo hace al colesterol de las células de los mamíferos (52). Su acción fungicida es dependiente de la dosis, pero el gran número de efectos adversos que presenta (tromboflebitis, nefrotoxicidad, hipopotasemia, hipomagnesemia, anemia, más raramente trombocitopenia y otros relacionados con la infusión venosa, como fiebre, escalofríos e hipotensión) limita su administración a un máximo de 1-1,5 mg/kg/día, lo que puede abocar a fracasos terapéuticos, especialmente en el paciente neutropénico (53).
Para mejorar esta falta de especificidad se ha propuesto una serie de procedimientos más o menos sofisticados, entre los que se encuentran la perfusión regional o intracavitaria de fármaco libre y la utilización de transportadores con interacción selectiva sobre las dianas y que produzcan una liberación óptima, como son las formulaciones lipídicas. En este campo de investigación han surgido los liposomas, vesículas microscópicas formadas por una o más biláminas de fosfolípidos que contienen agua (54, 55). Tienen la ventaja de poseer una toxicidad inherente baja y de reducir la agresión inespecífica por los fármacos que transportan. Dependiendo de su tamaño, carga eléctrica y composición, en el plasma sanguíneo los liposomas son atacados por lipoproteínas y opsoninas, y después fagocitados por monocitos y macrófagos, que los conducen a los órganos del sistema reticuloendotelial y a los sitios donde reside la infección (55-58).
La incorporación de los fármacos a los liposomas cambia sustancialmente sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, pudiendo mejorar su índice terapéutico (58). En medicina ya se han aplicado en la quimioterapia antitumoral, en el tratamiento de infecciones (intracelulares, del sistema reticuloendotelial y fúngicas) y en vacunas.
La amfotericina B es uno de los agentes antiinfecciosos que se ha asociado a distintas formulaciones lipídicas para disminuir su toxicidad (59-62). La emulsión lipídica es el método más elemental y consiste en la reconstitución de la amfotericina B en Intralipid al 20%. Su eficacia y seguridad son difíciles de valorar por diversos motivos. La reconstitución no siempre ha sido igual: disolución directa de la amfotericina en el suero lipídico o previamente en dextrosa al 5% o en agua estéril. Mientras la concentración de amfotericina normal para la infusión es de 0,1 mg/ml, aquí varía de 0,02 a 2 mg/ml. También se ha observado una falta de estabilidad de la emulsión, con posibilidad de precipitación de partículas que pueden ocasionar embolismos, aunque en la práctica clínica nunca se ha descrito. Por otro lado, en la mayoría de los ensayos clínicos se ha utilizado empíricamente y además éstos carecen de uniformidad en sus definiciones. Por tanto, el descenso de la toxicidad que se ha conseguido en algunos casos hay que interpretarlo con precaución y en la actualidad no se recomienda su uso clínico (63).
La amfotericina liposomal es la primera de las nuevas formulaciones lipídicas que se ha desarrollado. El antifúngico, por su carácter lipofílico, se encuentra dentro de las biláminas de fosfolípidos en una proporción del 5% a 10%. En la única forma comercializada el liposoma sólo tiene una bilámina y está estabilizado con colesterol (59, 60, 64). El denominado complejo lipídico es el segundo por orden de aparición. Es una estructura molecular que adopta forma de cintas, conteniendo un 35% a 50% de amfotericina (65). La última de las formulaciones, aún no disponible en nuestro país, y de la que se conocen menos datos, es la dispersión coloidal. Tiene un formato de discos y está constituida por moléculas de sulfato de colesterol y amfotericina B en relación 1:1 (61, 66, 67).
La actividad fungicida in vitro de estas formas lipídicas es comparable a la de la amfotericina B convencional, pero no ocurre lo mismo con los parámetros farmacocinéticos, que sufren importantes modificaciones (Tabla 1) (68, 69). Estas sustancias alcanzan grandes concentraciones en órganos del sistema reticuloendotelial, en particular el complejo lipídico. La amfotericina liposomal supera en varias veces la Cmáx y el área bajo curva (ABC) de la normal y tiene una menor depuración renal debido a que los liposomas no pueden ser eliminados por filtración glomerular. El complejo lipídico, por el contrario, posee una Cmáx y un ABC inferiores a los de la forma convencional, aunque su volumen de distribución y la depuración total son superiores. En ambos casos, con una sola dosis diaria se logran concentraciones terapéuticas (59, 60).
En experimentación animal, la actividad de las formas lipídicas ha sido menor o igual a la de la amfotericina B cuando se han usado en dosis similares, salvo en el modelo de aspergilosis pulmonar de Francis y cols., en el cual la amfotericina liposomal fue superior (70). Sin embargo, a dosis máximas (por encima de 1,5 mg/kg/día) los resultados han sido generalmente mejores. Pero si lo que se examina es la eficacia clínica (reducción de la mortalidad), el índice terapéutico se ha incrementado en pocas ocasiones (60).
Tabla 1. Perfil farmacocinético de las formulaciones de amfotericina B, según ficha técnica (68, 69).
| Amfotericina B | Forma liposomal | Forma liposomal | Complejo lipídico | |
| Dosis (mg/kg/día) | 1 | 3 | 5 | 5 |
| Cmáx (µg/ml) | 3,6 | 21,4 | 35,9 | 1,7 |
| ABC (µg/h/ml) | 34,5 | 211 | 523 | 9,5 |
| Depuración(ml/h/kg) | 40,2 | 22,2 | 7,6 | 211 |
| VD (1) | 111,3 | 29,5 | 24,1 | 2286 |
| Hemivida (h) | 34,7 | 26 | 32,4 | 173,4 |
Cmáx: Concentración máxima sérica. ABC: área bajo la curva. VD: Volúmen de distribución.
El complejo lipídico y la forma liposomal han conseguido buenos y equiparables porcentajes de curaciones en los trabajos no comparativos en humanos con candidiasis invasora, aspergilosis y meningitis criptocócica (en pacientes con sida) (71-74). Ellis y cols., en un estudio multicéntrioo en neutropénicos con aspergilosis pulmonar, alcanzaron una eficacia mejor y una toxicidad más reducida con una dosis de amfotericina liposomal de 1 mg/kg que con la de 4 mg/kg, aunque sin diferencias significativas (75). El complejo lipídico (5 mg/kg/día) se ha comparado con la amfotericina convencional (1 mg/kg/día) en pacientes neutropénicos y no neutropénicos con una respuesta clínica similar y una nefrotoxicidad mucho más baja (28% y 47%, p = 0.007), pero no sucedió lo mismo con otros efectos adversos (76). Esta mejoría de la toxicidad renal con la permanencia de otras reacciones secundarias (hiponatremia) también ha sido manifestada por distintos autores (77). Sharkey y cols., en pacientes con sida y meningitis criptocócica, no observaron variaciones en los resultados entre diferentes regímenes del complejo lipídico (1,2, 2,5 y 5 mg/kg/día) y de amfotericina B (0,7 y 1,2 mg/kg/día) (78). Algo parecido sucedió en la comparación de amfotericina liposomal (4 mg/kg) y convencional (0,7 mg/kg) en un ensayo similar al anterior, aunque con una redución significativa de la nefrotoxicidad (79). Prentice y cols., en un estudio en pacientes neutropénicos con fiebre de origen desconocido, han comparado la amfotericina B (1 mg/kg/ día) con distintas pautas de la forma liposomal (1 mg/ kg/día y 3 mg/kg/día). La respuesta fue clínicamente favorable en el 49%, 58% y 64% según el orden establecido, sin observarse diferencias, aunque sí se apreciaron en la toxicidad (64%, 36%, 43%; p <0.01) (80). Resultados equivalentes han obtenido Walsh y cols. en otro trabajo similar (amfotericina liposomal 3 mg/kg/día, amfotericina convencional 0,6 mg/kg/día) (81). Últimamente hemos conocido dos comunicaciones en experimentación animal en las que se han comparado las formas lipídicas entre sí. La primera es un modelo de criptococosis sistémica en ratones, en el cual, usando amfotericina B a la dosis de 1 mg/kg/día y las demás a las de 1, 5 y 10 mg/kg/día, la eficacia de la amfotericina liposomal fue similar a la de la dispersión coloidal, ambas superiores al complejo lipídico y todas mejores que la amfotericina B (82). La otra es una experiencia de candidiasis sistémica, también en ratones, donde para conseguir el mismo efecto que 1 mg/kg/día de amfotericina convencional fueron necesarias una dosis igual de la liposomal y 5 mg/kg/día de complejo lípídico y de la dispersión coloidal (83).
Haciendo una valoración general de todos estos trabajos podemos decir que las nuevas formulaciones lipídicas son tan buenas como la amfotericina B convencional, aunque a dosis más elevadas (1-3 mg/kg/día para la liposomal y 5 mg/kg/día para el complejo lipídico), con una reduccion significativa de la toxicidad, en particular la renal. Quedan aún muchos puntos por resolver en varios apartados: farmacodinámica, mecanismo de acción, interacciones medicamentosas, duración del tratamiento y comportamiento en determinadas poblaciones (pediátrica, neutropénicos, receptores de trasplante, diabéticos, etc.). Es de esperar la aparición, en un futuro próximo, de estudios comparativos entre estos fármacos en humanos con diagnóstico confirmado de la infección, que permitan aclarar su eficacia y establecer la equiparación de dosis. El elevado coste económico limita su uso, pero parecen indicadas en inmunodeprimidos de alto riesgo, insuficiencia renal, intolerancia a la amfotericina B y en las infecciones progresivas refractarias a la amfotericina B.
Afortunadamente las formulaciones lipídicas no se han limitado a este antifúngico. La fagocitosis por las células del sistema reticuloendotelial y las elevadas concentraciones que alcanzan en sus órganos están siendo aprovechadas para tratar infecciones por patógenos intracelulares. Ya hay trabajos con antibióticos en liposomas, especialmente aminoglucósidos, habiéndose tratado micobacteriosis con éxito (84-86).
Una vez más la investigación constante en el mundo de la infectología permite que de la integración de los conocimientos farmacocinéticos y farmacodinámicos se obtengan nuevas formas de administración de los agentes antiinfecciosos de las que se beneficie el ser humano.
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