Fosfomycin, a low molecular weight and hydrophilic drug with negligible protein binding, is eliminated almost exclusively by glomerular filtration, whose clearance is subject to patient renal function. The volume of distribution approximates to the extracellular body water (about 0.3 L/Kg) in healthy volunteers, but it is increased in critically ill patients with bacterial infections. Fosfomycin presents a high ability to distribute into many tissues, including inflamed tissues and abscess fluids. Based on PK/PD analysis and Monte Carlo simulations, we have evaluated different fosfomycin dosing regimen to optimize the treatment of septic patients due to Enterobacterales and Pseudomonas aeruginosa. As PK/PD targets, we selected %T>MIC > 70% for all pathogens, and AUC24/MIC > 24 and AUC24/MIC > 15 for net stasis of Enterobacterales and P. aeruginosa, respectively. Pharmacokinetic parameters in critically ill patients were obtained from the literature. Several dosing regimens were studied in patients with normal renal function: fosfomycin 2-8 g given every 6-12 hours, infused over 30 minutes- 24 hours. At the susceptibility EUCAST breakpoint for Enterobacterales and Staphylococcus spp. (MIC ≤ 32 mg/L), fosfomycin 4 g/8h or higher infused over 30 minutes achieved a probability of target attainment (PTA) > 90%, based in both %T>MIC and AUC24/MIC. For MIC of 64 mg/L, fosfomycin 6 g/6h in 30-minute infusion and 8 g/ 8h in 30-minute and 6 hours infusions also achieved PTA values higher than 90%. No fosfomycin monotherapy regimen was able to achieve PK/PD targets related to antimicrobial efficacy for P. aeruginosa with MICs of 256-512 mg/L.

Fosfomicina, fármaco de bajo peso molecular e hidrófilo con insignificante unión a proteínas, se elimina casi exclusivamente por filtración glomerular, y su aclaramiento está condicionado por la función renal del paciente. El volumen de distribución se asemeja al agua corporal extracelular (aproximadamente 0,3 L/Kg) en voluntarios sanos, pero es mayor en pacientes con infecciones bacterianas graves. Fosfomicina presenta una alta capacidad de distribución a una gran variedad de tejidos, incluidos tejidos inflamados y abscesos. Mediante análisis PK/PD y simulación de Montecarlo, hemos evaluado distintas pautas posológicas de fosfomicina para optimizar el tratamiento de pacientes sépticos debido a Enterobacterales y Pseudomonas aeruginosa. Como objetivos PK/PD, seleccionamos %T>MIC >70% para todos los patógenos, y AUC24/CMI >24 y AUC24/CMI >15 para estasis neta de Enterobacterales y P. aeruginosa, respectivamente. Los parámetros farmacocinéticos en pacientes críticos se obtuvieron de la literatura. Se estudiaron diversas pautas posológicas en pacientes con función renal normal: de 2 a 8 g de fosfomicina cada 6 a 12 h, en perfusión de entre 30 minutos y 24 horas. En el punto de corte de sensibilidad de EUCAST para Enterobacterales y Staphylococcus spp. (CMI ≤32 mg/L), con 4 g/8 h o más de fosfomicina en perfusión de 30 minutos se alcanzó una probabilidad de alcanzar el objetivo terapéutico (PTA) del 90%, considerando tanto %T>CMI como AUC24/CMI. Para la CMI de 64 mg/L, 6 g/6 h de fosfomicina en infusión de 30 minutos y 8 g/8 h en infusión de entre 30 minutos y 6 horas también proporcionaron valores de PTA superiores al 90%. Ninguna pauta con monoterapia de fosfomicina logró alcanzar los objetivos PK/PD en relación con la eficacia antimicrobiana para P. aeruginosa con CMI de 256 y 512 mg/L.