Difusión y farmacocinética de antibióticos en el globo ocular. Implicaciones terapéuticas

INTRODUCCIÓN

El humor vítreo es muy vulnerable a la infección. A diferencia del humor acuoso, que es capaz de eliminar inóculos bacterianos relativamente grandes, la presencia de unos pocos microrganismos en el vítreo puede causar una infección grave. La diferente capacidad de resistencia a la invasión bacteriana de estos compartimientos está en relación con los mecanismos fisiológicos de producción y absorción de ambos fluidos.

El humor acuoso es el producto de la secreción activa del epitelio que reviste el cuerpo ciliar. En la superficie del cuerpo ciliar existen numerosos pliegues lineales, denominados procesos ciliares, que aumentan en más de cien veces el área de la superficie secretora. El líquido circula a través de la pupila hacia la cámara anterior. En el ángulo entre la cornea y el iris existe un denso entramado de trabéculas que cubren el conducto de Schlemm. Este conducto es una vena de paredes muy finas y porosas que permiten la absorción de grandes moléculas de proteínas y de los microorganismos que accidentalmente pueden contaminar el humor acuoso. El líquido se recambia en aproximadamente 90 minutos. La presencia de sangre o de exudado inflamatorio en la cámara anterior puede bloquear los espacios trabeculares e impedir la absorción del líquido.

El humor vítreo es una estructura gelatinosa que se mantiene unida por un fino entramado fibrilar compuesto fundamentalmente por largas moléculas de proteoglucanos. El colágeno representa tan sólo el 0,01% del volumen; el 99% es agua. En su interior no hay un flujo activo de líquido y las sustancias se desplazan lentamente por difusión pasiva. Al tratarse de un espacio avascular y cerrado, carente de un mecanismo inmediato de defensa frente a la infección, los microorganismos pueden multiplicarse libremente hasta alcanzar densidades elevadas, de hasta 10^7-8 UFC/ml, 24-48 horas después de la inoculación. La respuesta inflamatoria subsiguiente puede ocasionar lesiones irreversibles de la retina a las pocas horas de evolución, incluso antes de que se sospeche el diagnóstico o se inicie el tratamiento antibiótico.

En la endoftalmitis, la eficacia del tratamiento antimicrobiano, definida en términos de erradicación del agente etiológico (suponiendo que el antibiótico elegido sea activo frente al microorganismo causal), depende fundamentalmente de la concentración que ese antibiótico alcance en el humor vítreo. Sin embargo, si la eficacia del tratamiento se mide en términos de preservación de la integridad de la retina, lo trascendente es tanto la rapidez con que se alcance una concentración de antibiótico efectiva en el foco de la infección como la prontitud con que se logre bloquear la respuesta inflamatoria, minimizando así la posible actividad lesiva de los leucocitos sobre la retina.

Ambos conceptos, rapidez de actuación del antibiótico y contención de la respuesta inflamatoria, son esenciales para entender por qué en la mayoría de los estudios de pacientes con endoftalmitis el tratamiento antibiótico administrado únicamente por vía sistémica se ha asociado a un alto índice de fracasos. El problema no es tanto la concentración de antibiótico que se consigue alcanzar en el globo ocular cuando éste se administra por vía sistémica, sino el tiempo que se necesita para alcanzar la concentración efectiva de antibiótico. La ventaja de la administración de un antibiótico por vía intravítrea radica en la posibilidad de conseguir una concentración elevada del fármaco en el vítreo, y sobre todo en la inmediatez del inicio de su actividad. En caso de infección producida por microorganismos virulentos (Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, bacilos gramnegativos o Bacillus cereus), el retraso en alcanzar una concentración de antibiótico eficaz en el humor vítreo es un factor crítico para el desarrollo de lesiones, sobre todo si se tiene en cuenta el avanzado estadio en que suele encontrarse la infección cuando se establece el diagnóstico o se inicia el tratamiento.

Un aspecto de la actividad de los antimicrobianos que ha adquirido importancia en los últimos años, y que puede ser particularmente trascendente en las infecciones intraoculares, es el de la respuesta inflamatoria generada por la destrucción del microorganismo. In vitro existen diferencias significativas entre las distintas familias de antibióticos e incluso dentro de una misma familia, como es el caso de los betalactámicos, en lo que se refiere al mecanismo de muerte bacteriana y la consecuente liberación de productos de la pared del microorganismo. Estas diferencias podrían traducirse in vivo en distintos grados de morbilidad para una misma eficacia clínica. A este respecto, las fluoroquinolonas y los aminoglucósidos son superiores a los betalactámicos, sobre todo los que se fijan preferentemente a la PBP 3, como la ceftazidima. Aunque estos datos son de momento especulativos y no influyen en la elección del antibiótico, apoyan la prescripción concomitante de tratamiento con corticosteroides.

La infección del vítreo, a efectos de respuesta al tratamiento antibiótico, probablemente se comporta como la meningitis en el sentido de que es necesario alcanzar concentraciones de antibiótico al menos diez veces superiores a la CMB para obtener un efecto bactericida.

En la presente revisión expondremos brevemente los microorganismos que con mayor frecuencia causan endoftalmitis, comentaremos algunos conceptos generales de la difusión de los antibióticos al globo ocular y, finalmente, analizaremos los datos de farmacocinética que se conocen para los principales antibióticos o familias de antibióticos.

MICROORGANISMOS CAUSANTES DE ENDOFTALMITIS

La infección de las estructuras internas del globo ocular puede producirse por inoculación directa de microorganismos en relación con un traumatismo o con la cirugía del globo ocular (endoftalmitis exógena) (1, 2), o por diseminación hematógena (endoftalmitis endógena) (3).

La elevada presión intraocular del glaucoma resistente al tratamiento médico puede aliviarse mediante una intervención quirúrgica consistente en crear túneles en la esclerótica que comuniquen con la cámara anterior. La conjuntiva que recubre el orificio externo forma las denominadas "vesículas de filtración". Eventualmente, los microorganismos de la flora conjuntival atraviesan la delgada pared de la vesícula, alcanzan el humor acuoso y pueden originar una endoftalmitis (4). Los pacientes a quienes se realiza este tipo de intervención tienen cierto riesgo permanente de sufrir un episodio de endoftalmitis. Estas estructuras también pueden formarse accidentalmente después de la cirugía ocular (faquectomía en un paciente con cataratas) o de un traumatismo ocular.

La mayoría de las infecciones que aparecen en el postoperatorio de la cirugía ocular proceden de la flora conjuntival del mismo paciente (5); raramente la contaminación tiene su origen en la solución salina empleada para irrigar la cámara anterior. Los microorganismos que se aíslan con mayor frecuencia (Tabla 1) en la infección precoz son cocos grampositivos, sobre todo Staphylococcus epidermidis, seguido de S. aureus. En caso de infección de aparición tardía (un mes después de la intervención) el microorganismo más probable es Propionibacterium acnes. La endoftalmitis asociada con la técnica quirúrgica de creación de vesículas de filtración suele estar producida por Streptococcus spp. (incluyendo S. pneumoniae), Haemophilus influenzae y raramente Moraxella catarrhalis.

En la infección secundaria a un traumatismo abierto del globo ocular los agentes etiológicos más probables son B. cereus y estafilococos coagulasa negativos (6, 7).

La endoftalmitis secundaria a diseminación hematógena puede observarse en el curso de la endocarditis infecciosa por S. aureus o, con menor frecuencia, en la endocarditis por Streptococcus spp. o por bacilos gramnegativos (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia spp., Salmonella spp.) (8). La infección comienza en la coroides y posteriormente se extiende al vítreo. No es rara la afección bilateral (9). En pacientes adictos a drogas por vía parenteral se han descrito casos de endoftalmitis por B. cereus. Aunque el foco primario es una endocarditis en el 40% de los casos, la endoftalmitis secundaria puede aparecer en el contexto de una meningitis, una pielonefritis y virtualmente de cualquier otro foco infeccioso capaz de originar bacteriemia.

El cultivo de un frotis conjuntival tiene escaso valor diagnóstico, aunque el frotis de una vesícula de filtración puede resultar de gran ayuda diagnóstica. El rendimiento del cultivo de una muestra del vítreo, obtenida por punción aspirativa o por vitrectomía, es superior al de una muestra del humor acuoso, pero es aconsejable obtener y cultivar ambas muestras (10). Los hemocultivos son negativos, excepto en la endoftalmitis debida a diseminación hematógena.

CONCEPTOS GENERALES DE DIFUSIÓN DE ANTIBIÓTICOS AL GLOBO OCULAR

Los capilares de la retina, de la próstata y del sistema nervioso central, a diferencia de los del resto del organismo, no están fenestrados. En ellos, el paso de la fracción libre de un antibiótico (fracción no ligada a proteínas) desde la luz del vaso hacia el líquido intersticial es directamente proporcional a su grado de liposolubilidad. El flujo de sangre a través de los vasos de la retina se cifra en el adulto en unos 80 ml por minuto, en tanto que el flujo en la coroides es unas diez veces mayor. De hecho, la coroides es uno de los tejidos mejor perfundidos del organismo. Su gran vascularización, junto con la ausencia de vasos linfáticos y la existencia en los capilares de numerosas fenestraciones de unos 800 nm de diámetro, determinan que el líquido intersticial de la coroides sea rico en proteínas. Las células del epitelio pigmentado de la retina están íntimamente unidas por las tigh junctions, y se comportan como una membrana impermeable al paso de cualquier sustancia que no tenga cierto grado de liposolubilidad. El resultado es la existencia de un gradiente de concentración proteica entre el líquido intersticial de la retina y el de la coroides a favor de esta última. La consiguiente diferencia de presión oncótica genera un flujo de líquido que se dirige hacia fuera, desde la retina a la coroides. La inflamación asociada a la endoftalmitis puede aumentar la permeabilidad de la membrana hematorretiniana, pero el efecto suele ser moderado, probablemente porque el epitelio pigmentado se halla en la parte más externa de la retina.

La ausencia de fenestraciones vasculares en los capilares retinianos limita especialmente la difusión de aquellos antibióticos que tienen una alta fijación proteica o una baja liposolubilidad (intrínseca o secundaria al hecho de hallarse ionizados). En consecuencia, el pico de concentración de un antibiótico en el humor vítreo es menor que su pico sérico y se alcanza con varias horas de retraso. Aun suponiendo que se dispusiera de un antibiótico no unido a proteínas y altamente liposoluble, su concentración en el humor vítreo tardaría varias horas en equilibrarse con la sérica. El problema radica en la desfavorable relación que existe entre el área de la superficie retiniana desde donde difunde el antibiótico (inferior a 10 cm²) y el volumen del globo ocular (unos 4 cm³). A efectos de difusión de antibióticos, el globo ocular se comporta como un absceso. En el humor acuoso el cociente entre el área de la superficie y el volumen es mayor debido a la presencia de los procesos ciliares (6 cm²) y a su menor volumen (0,25 cm³). La concentración alcanzada en el humor acuoso por la mayoría de los antibióticos administrados por vía sistémica es parecida a la obtenida en el líquido cefalorraquídeo.

Los antibióticos se eliminan del vítreo por dos vías: 1) por difusión pasiva hacia la cámara anterior y absorción a través del conducto de Schlemm (vía anterior), y 2) mediante un sistema de transporte activo de compuestos aniónicos, presente en los capilares y el epitelio pigmentado de la retina (vía posterior). En el ojo humano normal (sin inflamación) la vía anterior es poco eficiente y determina valores de vida media del antibiótico en el vítreo de unas 40 horas. La vancomicina y los aminoglucósidos (compuestos catiónicos) se eliminan principalmente por vía anterior. La existencia de inflamación, la extracción del cristalino y especialmente la lesión o extracción de la pared posterior de la cápsula del cristalino reducen sensiblemente la vida media en el humor vítreo de los antibióticos que se eliminan por la vía anterior. El mecanismo de transporte activo de la retina es semejante al del túbulo renal y al de los plexos coroideos, es saturable y se inhibe, entre otros fármacos, por la probenecida (inhibición competitiva). La vida media en el humor vítreo de los antibióticos que se eliminan por la vía posterior es sensiblemente más corta que la de los eliminados por la vía anterior. Los betalactámicos y la clindamicina, que se eliminan por esta vía, tienen una vida media en torno a 10 horas. La endoftalmitis modifica poco la eliminación de estos antibióticos porque, si bien la inflamación de la retina bloquea parcialmente el transporte activo, al mismo tiempo aumenta la permeabilidad de la membrana hematorretiniana, facilitando el paso de antibiótico hacia la cavidad vítrea.

Puesto que la penetración en el vítreo de la mayoría de los antibióticos administrados por vía intravenosa es escasa (11), se han ensayado vías de administración directa tales como la subconjuntival y la intravítrea. La vía subconjuntival obtiene concentraciones muy altas en la esclerótica subyacente y en la córnea, menores en el humor acuoso y prácticamente nulas en el vítreo, ya que el antibiótico se deposita por fuera del epitelio pigmentado de la retina. La administración intravítrea es la única forma de obtener de inmediato una alta concentración de antibiótico en el vítreo. Muchos autores consideran que la administración intravítrea de un antibiótico está limitada por su potencial toxicidad sobre la retina, especialmente en el caso de los aminoglucósidos. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que con la administración de 0,2 mg de gentamicina (dosis habitualmente recomendada) cabe esperar una concentración en el vítreo de 40-50 mg/l. Este valor es cerca del doble del pico sérico obtenido cuando la gentamicina se administra por vía intravenosa en pauta de dosis única diaria. Si se tiene en cuenta el valor de la CMI para los microorganismos sensibles a la gentamicina y el comportamiento farmacodinámico de los aminoglucósidos, toda concentración superior a 30 mg/l debe considerarse óptima desde el punto de vista de actividad antimicrobiana. Así mismo, la administración intravítrea de 2 mg de una cefalosporina puede generar un pico de 400 a 500 mg/l, valor cuanto menos cinco veces superior al del pico sérico. Para ambas familias de antibióticos estas concentraciones se hallan más de 20 veces por encima de la CMI de los microorganismos considerados sensibles. La dosis intravítrea de un antibiótico está limitada tanto por su potencial toxicidad local como, muy probablemente, por el comportamiento farmacodinámico del antibiótico, es decir, por el hecho de que no cabe esperar un mayor grado de eficacia antimicrobiana a partir de una determinada concentración de antibiótico en el foco de la infección. Un estudio realizado en un modelo de endoftalmitis por Pseudomonas aeruginosa en conejos (12) demostró una relación directa entre la concentración del antibiótico en el vítreo (que oscilaba entre una y cien veces el valor de la CMB) y el grado de reducción de la densidad de bacterias. Los autores interpretaron estos resultados como una indicación de que en las infecciones intraoculares debe administrarse localmente la máxima dosis tolerada del antibiótico, puesto que no parece existir límite a su actividad bactericida. Sin embargo, los animales recibieron una sola dosis intravítrea del antimicrobiano y, en todos los casos, a las 24 horas la concentración de éste en el vítreo era indetectable. Cabe suponer que la dosis más alta mantuvo concentraciones eficaces durante más tiempo. El mayor grado de eficacia podría depender más de este parámetro que de la concentración en el pico. Por otro lado, sólo se analizó el efecto de concentraciones 1, 10 y 100 veces superiores a la CMB. No puede descartarse, por tanto, la posible existencia de un límite de eficacia a una concentración situada entre 10 y 100 veces la CMB.

Las dosis de antimicrobianos habitualmente recomendadas para administración intravítrea son seguras si la inyección se realiza en la mitad anterior del vítreo, con objeto de evitar alcanzar concentraciones transitoriamente muy elevadas cerca de la retina.

Cuando se manejan dosis de antibiótico y volúmenes de líquido para administración intravítrea muy pequeños (del orden de 0,1 mg y 0,1 ml), obtenidos a partir de la dilución de los viales del antibiótico utilizados habitualmente para administración intravenosa, pueden cometerse errores de dosificación, sobre todo si no se tiene en cuenta el espacio muerto de las agujas y jeringas empleadas en la dilución. Para minimizar este posible error es conveniente partir de volúmenes grandes de solución de antibiótico y de diluyente. En la Tabla 2 se resumen las dosis de antibióticos empleadas en la administración intravítrea. Si se considera necesario, la dosis inicial puede repetirse a las 48-96 horas.

*Administrar la dosis diluida en 0,1 ml de solución salina. Los aminoglucósidos se diluyen en 0,1 ml de agua estéril.
**Duración efectiva en el ojo inflamado y en caso de que no se administre simultáneamente el mismo antibiótico por vía sistémica.

Excepto en caso de infección fúngica pueden inyectarse corticosteroides (400 µg de dexametasona) junto con el antibiótico.

En caso de endoftalmitis endógena existe indicación para la administración de antibióticos por vía sistémica como tratamiento del posible foco de la bacteriemia. Sin embargo, en la infección exógena, el hecho de que ésta se halle confinada al globo ocular, unido a la alta y sostenida concentración de antibiótico que se alcanza en el vítreo con la inyección directa, ha suscitado dudas respecto a la necesidad de utilizar simultáneamente la vía sistémica. Desde el punto de vista farmacocinético esta medida debería resultar ventajosa, puesto que la presencia del mismo antibiótico en los vasos de la retina disminuye el gradiente de concentración entre ésta y el vítreo, se enlentece la eliminación del antibiótico intravítreo y se alarga su vida media. Ello permitiría prolongar el intervalo entre dosis sucesivas e incluso evitar la administración local repetida del antimicrobiano. En un estudio multicéntrico publicado recientemente (13) se evaluó el posible beneficio de la vitrectomía y de la antibioticoterapia sistémica añadida a la administración de antibióticos intravítreos en el tratamiento de la endoftalmitis postquirúrgica. Los autores concluyen que el tratamiento con antibióticos sistémicos no mejora el pronóstico de la infección. Sin embargo, esta afirmación es difícilmente sostenible de acuerdo con el diseño del estudio, porque los pacientes recibieron vancomicina y amikacina por vía intravítrea y ceftazidima y amikacina por vía intravenosa. Dado que en más del 50% de los casos se aislaron estafilococos coagulasa negativos, en ausencia de vancomicina intravenosa no puede considerarse que estos pacientes recibieran tratamiento eficaz por vía sistémica.

CONCENTRACIIN DE ALGUNOS ANTIBIITICOS EN EL HUMOR VETREO TRAS SU ADMINISTRACIIN POR VEA SISTÉMICA

La información sobre la penetración intraocular de los antibióticos administrados por vía sistémica es escasa. La mayoría de los estudios realizados en el hombre se basan en el análisis de muestras obtenidas por vitrectomía practicada a distintos intervalos de tiempo después de la administración de una sola dosis de antibiótico; la concentración intravítrea tras una dosis única es lógicamente baja. Los datos obtenidos de modelos de endoftalmitis infecciosa en conejos deben interpretarse con cautela, porque el tamaño de su globo ocular es unas tres veces menor que el del hombre y la vida media sérica de los antibióticos suele ser sensiblemente más corta. Por otro lado, la farmacocinética de los antimicrobianos en la cavidad vítrea no es la misma en el ojo normal, el ojo inflamado, el afáquico o después de una vitrectomía (14).

La penetración de los antibióticos en los tejidos se expresa a menudo como porcentaje de su concentración en el suero. Dado que el paso al vítreo es muy lento, al interpretar los resultados es imprescindible conocer el valor absoluto de la concentración y el momento de extracción de la muestra en relación al tiempo de administración (15).

A continuación describimos algunos de los estudios que han analizado la penetración intravítrea de distintos antibióticos administrados por vía sistémica (Tabla 3).

El termino ojo normal hace referencia al ojo no inflamado. DNP: datos no proporcionados.
*Primera dosis de 7,5 mg/kg.
**Tiempo después de la administración de la última dosis.

Por su espectro de actividad frente a los bacilos gramnegativos (incluyendo P. aeruginosa), la ceftazidima es la cefalosporina mejor estudiada y empleada con mayor frecuencia en el tratamiento de la endoftalmitis. En un modelo experimental (16) de ojo sano de conejo, la concentración intravítrea de ceftazidima, una hora después de la inyección intravenosa de 100 mg/kg, fue tan sólo de 0,1-0,2 mg/l. Sin embargo, en el ojo afáquico se obtuvieron valores sensiblemente superiores, del orden de 8,7 ± 8,5 mg/l. En otros estudios (15, 17) realizados tras la administración de varias dosis de ceftazidima por vía parenteral, a razón de 50 mg/kg e intervalos de ocho horas, se obtuvieron los siguientes valores: en el ojo inflamado, afáquico y sin vitrectomía, a las 24 horas del inicio del tratamiento la concentración fue de 1,4 mg/l, y en el ojo inflamado, fáquico y sin vitrectomía de 11,3 mg/l, en tanto que en el ojo afáquico con vitrectomía la concentración dos horas después de la administración fue de 8,5 mg/l en el ojo no inflamado y de 35,4 mg/l en el inflamado.

La ceftazidima se une preferentemente a la PBP3 y puede generar una mayor respuesta inflamatoria que otros betalactámicos. Sin embargo, la elevada concentración alcanzada con la administración intravítrea probablemente permita la unión simultanea a la PBP2 y origine una menor liberación de endotoxina.

La concentración intravítrea de la piperacilina se ha analizado en un estudio (18) que incluyó 45 pacientes que iban a ser sometidos a vitrectomía por diversas razones. A las dos horas de la administración intravenosa de 4 g de piperacilina la concentración en el humor vítreo fue de 4,95 mg/l en las muestras procedentes de pacientes con inflamación ocular, y de tan sólo 0,42 mg/l en los casos sin inflamación. En cierta medida, estas cifras tan bajas (inferiores al 5% del pico sérico) pueden deberse al escaso margen de tiempo que medió entre la administración del antibiótico y la extracción de la muestra. En cualquier caso, los resultados hacen cuestionable la posible indicación de la piperacilina en la profilaxis de la infección en cirugía oftalmológica.

A 35 pacientes que iban a ser sometidos a faquectomía por cataratas o a vitrectomía por otras razones, se les administró una dosis de 1 g de imipenem por vía intravenosa entre 2 y 3,15 horas antes de la intervención (19). En las muestras de humor vítreo se encontró una concentración media de imipenem de 2,53 mg/l, cifra que corresponde a menos del 5% del valor medio esperable en el pico sérico.

En un modelo experimental (20) de infección ocular en conejos afáquicos y sometidos a vitrectomía, la concentración máxima intravítrea alcanzada por la gentamicina después de una dosis de 1,6 mg/kg administrada a intervalos de ocho horas durante tres días fue de 1,8 ± 0,6 mg/l (ojo inflamado, 73 horas después de la primera dosis). Con amikacina (6 mg/kg cada 12 horas) estos valores fueron de 8,5 ± 3,2 mg/l (ojo inflamado, 61,5 horas después de la primera dosis). Estos hallazgos confirman los datos previos obtenidos con gentamicina (21).

Varios estudios han analizado la penetración en el vítreo de la vancomicina administrada por vía intravenosa. Meredith y cols. (22) estudiaron las concentraciones intravítreas después de la administración de dosis de 15 mg/kg cada 12 horas durante 48 horas. Encontraron concentraciones intravítreas de antibiótico no terapéuticas en las muestras de humor vítreo procedentes de ojos no afáquicos de conejo, independientemente de que existiese o no inflamación. Sin embargo, las concentraciones intravítreas estaban por encima de la CMI para la mayoría de los patógenos causantes de endoftalmitis en las muestras procedentes de ojos afáquicos inflamados (5,05 ± 1,9 mg/l a las 25 horas de la administración de la primera dosis de antibiótico), de ojos afáquicos no inflamados (4,5 ± 1,2 mg/l a las 25 horas de la administración de la primera dosis de antibiótico), de ojos afáquicos inflamados y sometidos a vitrectomía (10,34 ± 4,5 mg/l a las 49 horas de la administración del antibiótico) y de ojos afáquicos no inflamados y sometidos a vitrectomía (8,7 ± 5,4 mg/l a las 49 horas de la administración del antibiótico).

En un estudio más reciente y realizado en seres humanos (23), el rango de las concentraciones intravítreas entre una y cinco horas después de la administración intravenosa de 1 g de vancomicina fue de 0,4 a 4,5 mg/l (ver Tabla 3 para más detalles). La concentración media de la vancomicina en el humor vítreo 3,5 a 5 horas después de la administración intravenosa era significativamente mayor que en las fases precoces. Esto podría indicar que si bien las concentraciones intravítreas alcanzadas en fases precoces después de la administración de una dosis única de vancomicina son subóptimas, podrían no serlo en el contexto de un tratamiento habitual con dosis a intervalos de 8-12 horas. En cualquier caso, la concentración intravítrea de vancomicina en los dos estudios comentados fue inferior al 20% de la concentración pico que se alcanza en suero con la misma dosis.

Los estudios realizados en animales y seres humanos (24-26) han mostrado una penetración significativa de las fluoroquinolonas en el espacio intravítreo después de su administración sistémica (Tabla 3). Además, varios trabajos han demostrado que se alcanzan mayores concentraciones intravítreas cuando a la administración tópica de ciprofloxacino se asocia la administración simultánea del mismo antibiótico por vía oral. El estudio de Ozturk y cols. (27) demostró, en un modelo experimental de conejos (ojos con inflamación), que la administración oral de dos dosis de 40 mg/kg separadas por un intervalo de 12 horas incrementaba la concentración intraocular alcanzada tras la administración tópica de gotas de ciprofloxacino, y resultados similares se han obtenido con otras quinolonas tales como ofloxacino (28). La farmacocinética del ciprofloxacino mejora en el modelo experimental de ojo de conejo sometido a traumatismo (29). Sin embargo, aun así, después de la administración de una o dos dosis de 750 mg de ciprofloxacino, la concentración intravítrea de antibiótico (0,4 mg/l) está por debajo de la CMI para la mayoría de los patógenos intraoculares (30).

En un estudio realizado con pacientes a los que se practicó una vitrectomía, se observó (31) que con dos dosis de levofloxacino administrado por vía oral a razón de 500 mg/12 horas, a las dos horas de la segunda dosis la concentración intravítrea era de 2,48 mg/l. Es decir, en el ojo normal (no inflamado) puede alcanzarse una concentración intravítrea de levofloxacino del 30% al 50% de la obtenida en el pico sérico, administrando las dos primeras dosis con un intervalo de 12 horas. Este valor es superior a la CMI₉₀ para S. aureus, S. epidermidis, S. pneumoniae, B. cereus, H. influenzae, M. catarrhalis y la mayoría de las bacterias gramnegativas, excepto P. aeruginosa y Enterococcus faecalis. La difusión de la azitromicina al globo ocular ha sido estudiada por O'Day (32) en un modelo experimental en conejos afáquicos. La concentración vítrea alcanzó un valor máximo de 0,33 mg/l a las 24 horas de finalizar un tratamiento con 15 mg/kg en dosis única diaria durante cinco días por vía oral; cinco días después de la última dosis la concentración había descendido a 0,16 mg/l. Sin embargo, a las cuatro horas de una dosis única de 15 mg/kg la concentración vítrea era de tan sólo 0,08-0,09 mg/l, para una concentración plasmática de 0,20 mg/l.

CONCLUSIONES

En la endoftalmitis, la precocidad en el inicio del tratamiento es un factor crucial para evitar el daño de la retina. Esto implica la administración del antibiótico a la menor sospecha de infección ocular después de una intervención o de un traumatismo del ojo. En esta situación, el levofloxacino se incluye entre las mejores opciones, porque el intervalo de tiempo necesario para alcanzar una concentración efectiva en el globo ocular es más corto que el que necesitan otros antibióticos, como los betalactámicos, los glucopéptidos y los aminoglucósidos. Sin embargo, si el paciente se atiende en fase de endoftalmitis clínicamente bien establecida, resulta imprescindible la administración inmediata por vía intravítrea de una primera dosis de antibiótico (vancomicina en asociación con un aminoglucósido o con ceftazidima), seguida del mismo tratamiento administrado por vía sistémica. En nuestra opinión, y hasta que no se disponga de datos más concluyentes respecto al valor del tratamiento sistémico, es aconsejable mantener su indicación. La pauta de antibióticos elegida en caso de infección postquirúrgica debe ser activa frente a Staphylococcus spp. y bacilos gramnegativos (incluyendo P. aeruginosa), y en la infección postraumática debe serlo además frente a B. cereus. La mayoría de los estafilococos aislados de infecciones oculares muestran patrones de sensibilidad habituales (sin factores de resistencia añadidos), porque proceden de población previamente sana, no hospitalizada y no tratada previamente con antibióticos. La duración aproximada del tratamiento sistémico es de 7 a 10 días en caso de infección por estafilococos coagulasa negativos, y de 14 días en caso de infección por S. aureus, Streptococcus spp. o bacilos gramnegativos.

En las formas graves, diagnosticadas en fase avanzada, con mala respuesta al tratamiento inicial o con reducción de la agudeza visual a la mera percepción de la luz, debe considerarse la vitrectomía con objeto de drenar el globo ocular (13).

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