Dosis única diaria de aminoglucósidos

INTRODUCCIÓN

La dosificación diaria de los aminoglucósidos dividida en varias administraciones se estableció originalmente sobre principios terapéuticos y toxicológicos basados principalmente en asunciones hipotéticas. La administración de los aminoglucósidos cada ocho o doce horas se consideró la pauta estándar. Estas formulaciones fueron diseñadas para evitar concentraciones plasmáticas pico excesivamente elevadas por miedo a que pudieran resultar más tóxicas y con el objetivo de mantener concentraciones terapéuticas por encima de la concentración mínima inhibitoria (CMI) de forma prolongada, tal como había sido demostrado de utilidad con los antibióticos betalactámicos.

En cualquier caso, existen aún diferentes razones que justifican la utilización de elevadas dosis e intervalos de administración más prolongados, resultando en concentraciones plasmáticas pico más elevadas y concentraciones valle más bajas, que hacen más atractivas las pautas de dosis única diaria sobre las convencionales (Tabla 1). En este artículo se revisarán las razones teóricas para el fundamento de tal práctica, así como los resultados obtenidos en diferentes modelos experimentales y en la práctica clínica en pacientes.

Tabla 1. Fundamentos para el uso de aminoglucósidos en dosis única diaria en adultos.

IMPORTANCIA DEL EFECTO POSTANTIBIÓTICO

Se denomina efecto postantibiótico o efecto antibiótico persistente al fenómeno que se caracteriza por la existencia de un periodo de supresión del crecimiento bacteriano después de cesar la exposición de una bacteria a un antibiótico activo. Mientras este fenómeno es mínimo para los betalactámicos, en el caso de los aminoglucósidos es muy importante. Dado que el mantenimiento de concentraciones plasmáticas por encima de las CMI de forma prolongada no es necesario para asegurar la eficacia antibacteriana, se planteó la posibilidad de alargar los intervalos de dosificación sin que ello se acompañara de una merma de su eficacia en la acción bactericida. Así, a mayor concentración de aminoglucósido mayor es el EPA.

Dosificaciones menos frecuentes, agrupando la dosis diaria en una sola administración, permitirían potenciar la eficacia antibacteriana, consiguiendo además un EPA más prolongado. En teoría, a mayor EPA, la frecuencia de administración que se requiere es inferior y, como se verá más adelante, menor es el riesgo de desarrollar nefrotoxicidad u ototoxicidad.

En 1985, Blaser y cols. (2) probaron esta hipótesis in vitro aplicando un modelo de comportamiento cinético del fármaco de tipo bicompartimental en animales sanos, para estudiar simultáneamente las concentraciones del fármaco y su eficacia antibacteriana. Cuando se compararon ambos esquemas de dosificación (dosis única y dosis fraccionada) con la misma dosis total del antibiótico, se encontró que la mayor eficacia antibacteriana guardaba relación con la dosis única.

El equipo dirigido por Craig (3) comparó el efecto de una dosis única elevada con una pauta de dosificación en la cual la dosis total se fraccionaba durante el día. El análisis multivariante mostraba una escasa correlación entre la reducción de los recuentos de bacterias gramnegativas y el porcentaje de tiempo que el aminoglucósido excedía la CMI. En contraste, con cefazolina había una estrecha relación entre la reducción del recuento bacteriano y el periodo de tiempo en que la concentración plasmática excedía la CMI de los microorganismos. Cuando se compararon los animales tratados con dosis única diaria con los que habían recibido una pauta fraccionada, solamente la dosis total diaria se correlacionaba con el grado de erradicación bacteriológica, y la dosis única elevada resultaba tan activa como las dosis fraccionadas.

Con los betalactámicos, probablemente en relación con el EPA y su duración, dosis pequeñas más frecuentes eran más eficaces que una dosis única más elevada. Este estudio demuestra que, para los betalactámicos, las concentraciones plasmáticas deben permanecer por encima de la CMI, pero valores más altos no constituyen una ventaja. Independientemente, para los aminoglucósidos este modelo sugiere que dosis menos frecuentes pero más elevadas podrían constituir una opción más razonable.

USO DE AMINOGLUCÓSIDOS EN PACIENTES GRAVES

La respuesta terapéutica a un antimicrobiano viene dada por el inóculo de microorganismos, las condiciones del paciente (gravedad y enfermedades coexistentes), la CMI del microorganismo y el uso clínico del antibiótico. De todos estos factores, nosotros sólo podemos intervenir en el último. Diversos estudios (4-8) han demostrado que alcanzar concentraciones plasmáticas superiores a 5 µg/ml para la gentamicina o superiores a 20 µg/ml para la amikacina se asocia a una mejor respuesta terapéutica y a una supervivencia más elevada. Moore y cols. (7) analizaron retrospectivamente la eficacia del tratamiento con aminoglucósidos, mediante un análisis de regresión logística múltiple en el cual entraron 256 pacientes con infecciones por bacilos gramnegativos incluidos en cuatro ensayos clínicos con aminoglucósidos, evaluando la posible correlación entre diferentes variables con resolución clínica.

Este estudio demostró que la obtención de la más elevada proporción entre la concentración sérica del aminoglucósido y la CMI del microorganismo fue el factor más importante que actuó como determinante de una evolución satisfactoria.

En segundo lugar, las propiedades farmacocinéticas de los aminoglucósidos son extremadamente variables (1, 9- 12). En individuos normales, su relativamente reducido volumen de distribución, la mínima fijación a las proteínas plasmáticas y la predominante eliminación renal dan lugar a una vida media de dos horas, que puede alargarse hasta 90 horas en estado anéfrico. Sin embargo, en los casos graves, como son los pacientes sometidos a ventilación en un servicio de medicina intensiva, la farmacocinética de los aminoglucósidos resulta extremadamente variable (1, 10-12). Existen numerosos factores que modifican el volumen de distribución, como la modalidad de la ventilación mecánica, el grado de respuesta sistémica a la infección o el tipo de microorganismo, entre otros. Así, pacientes con una función renal conservada pueden presentar diferencias de hasta 40 veces en las dosis diarias requeridas (13). La mayor parte de esta variabilidad se debe a cambios en el volumen de distribución (1, 10-13), que pueden producirse por condiciones tan simples como modificar el patrón ventilatorio (14). En cualquier caso, parece evidente (2, 15, 16) que utilizando dosis individualizadas, según la monitorización de las concentraciones plasmáticas, se obtienen resultados de eficacia antibiótica superiores a los que se logran con las pautas convencionales.

En el paciente grave, diferentes estudios sugieren que la dosis única diaria puede obviar gran número de problemas de dosificación e interferencias farmacocinéticas, así como aquellos derivados de la monitorización de las concentraciones plasmáticas durante el tratamiento. En este tipo de paciente, séptico, hemodinámicamente inestable, etc., se ha recomendado el control diario de la concentración plasmática si se emplea la dosis intermitente, al menos durante los 4 o 5 primeros días de tratamiento.

En cualquier caso, después de asegurar el estado de "equilibrio estable" farmacocinéticamente hablando, y una vez superado un periodo de tiempo de 5 vidas medias, la dosis se ajustará para obtener unos valores pico entre 6 y 10 µg/ml, manteniendo unos valores valle inferiores a 2 µg/ml. Conviene recordar que los valores pico se obtendrán a los 60 minutos de iniciar una perfusión de 30 minutos de duración y los valle antes de administrar la siguiente dosis.

Finalmente, hay que recordar que las concentraciones elevadas en plasma predisponen a los pacientes a desarrollar ototoxicidad y nefrotoxicidad. La ototoxicidad puede ser o no reversible y se asocia tanto a lesión vestibular como auditiva. La nefrotoxicidad, que usualmente se manifiesta como fallo renal no oligúrico, contribuye a alargar la estancia y aumentar los costes hospitalarios. Tal como se discutirá más adelante, guarda relación directa con el intervalo de tiempo en que están presentes unas concentraciones críticas de fármaco en plasma.

ESTUDIOS EXPERIMENTALES DE TOXICIDAD

Nefrotoxicidad

Los aminoglucósidos se acumulan en el córtex renal después de fijarse al borde en cepillo de las células epiteliales del túbulo proximal. La entrada del aminoglucósido a la célula epitelial es saturable según la dosis dentro de las concentraciones habituales que se obtienen en terapéutica. Las primeras y más típicas alteraciones se producen en los lisosomas y llevan a la disfunción celular y la necrosis, con posterior eliminación a través de la orina, acompañadas de la pérdida de las enzimas de las células epiteliales y de los propios lisosomas (18).

Dado que la entrada de los aminoglucósidos es saturable según la dosis (19), la administración de la dosis total diaria en una sola vez en lugar de en forma fraccionada o por infusión continua es de esperar que reduzca el riesgo de nefrotoxicidad. En realidad, la administración de aminoglucósidos en forma continua se ha asociado a una elevada incidencia de nefrotoxicidad en el hombre.

Frame y cols. (20) describieron que los conejos que recibieron una dosis única de 7,5 mg/kg de gentamicina sufrieron menos lesiones renales que aquellos que recibieron la misma dosis total administrada a intervalos de 8 horas. Estos resultados han sido confirmados por otros autores. Por ejemplo, Powell y cols. (21) encontraron una incidencia de nefrotoxicidad significativamente inferior, en un estudio llevado a cabo con 93 perros, cuando se administró una dosis única diaria en comparación con la administración estándar o en perfusión continua.

Wood y cols. (22) evaluaron el efecto de la tobramicina administrada en regímenes de 4, 8, 12 y 24 horas en cuanto a nefrotoxicidad, ototoxicidad y eficacia antibacteriana en 260 ratas con abscesos subcutáneos. Todos los regímenes fueron igualmente eficaces en reducir los recuentos de P. aeruginosa en los abscesos subcutáneos, pero se observó una tendencia progresiva de mayor lesión renal conforme la pauta de dosificación era más frecuente. Esto se confirmó mediante histología renal, depuración de inulina y síntesis in vivo de DNA renal, que es un marcador muy sensible de lesión tubular renal. No se objetivaron signos de lesión coclear en ninguno de los grupos.

Ototoxicidad

En estudios experimentales con ratas se ha demostrado que el mecanismo de entrada de los aminoglucósidos en las células del oído inferno es dependiente de la dosis, con una cinética de rápida saturación, de un modo muy parecido a lo anteriormente descrito en referencia a las células del túbulo proximal del riñón (18). No existe acumulación farmacológica en el líquido ni en los tejidos del laberinto. La ototoxicidad, entonces, se relaciona con la penetración del fármaco en compartimientos de los cuales la eliminación es extremadamente lenta. Esta entrada rápida, con rápida saturación y larga exposición de los tejidos al fármaco, es causa del desarrollo de toxicidad en el oído interno y parece favorecer, al menos desde un punto de vista estrictamente cinético, el empleo de un régimen de dosis única diaria.

En experimentos con cerdos, ni el tipo de régimen de dosificación de kanamicina ni las concentraciones pico se asociaron con ototoxicidad, pero en ratas se ha documentado menos ototoxicidad con una pauta de dosis única diaria que con una de dosis divididas (23, 24).

ESTUDIOS EXPERIMENTALES DE EFICACIA

Las evidencias experimentales en favor del uso de los aminoglucósidos en dosis única diaria han sido revisadas en forma excelente por Gilbert (25). Aquí destacaremos que en ratas no neutropénicas, cobayas y conejos con abscesos subcutáneos por P. aeruginosa, neumonía o endocarditis, una dosis única diaria resultó tan eficaz como la misma dosis total dividida en varias administraciones.

En otros modelos en los cuales se evaluaba además el grado de toxicidad, como es el caso de las ratas con abscesos subcutáneos o con pielonefritis (22, 26), se objetivó mayor eficacia y menos toxicidad. Además, en ninguno de estos modelos experimentales se observó aparición de microorganismos resistentes. Resultados similares se han obtenido en experimentos con animales neutropénicos (25), aunque en esta situación resulta evidente la necesidad de instaurar un tratamiento combinado.

En conclusión, la eficacia antibacteriana de los aminoglucósidos en modelos animales es superior con los regímenes que resultan en mayores concentraciones plasmáticas y en una mayor área bajo la curva de concentración plasmática/tiempo. Estos hallazgos sugieren que los aminoglucósidos no necesitan ser administrados frecuentemente para mantener las concentraciones plasmáticas por encima de la CMI durante periodos de tiempo prolongados.

ESTUDIOS CLÍNICOS EN HUMANOS

Voluntarios sanos

Al menos dos estudios han evaluado la toxicidad de la dosis única diaria en voluntarios sanos. Petty y cols. (27) administraron tobramicina a una dosis de 5,1 mg/kg/día a 20 voluntarios durante 9 días, sin detectar en ninguno de ellos evidencia de lesión ótica o renal. Pierre y cols. (28) expusieron a 30 voluntarios sanos a dosis totales de 4,5 mg/kg/ día de netilmicina sola o en combinación con teicoplanina y no observaron evidencia clínica de toxicidad vestibular ni en los audiogramas de ninguno de ellos. Tampocó se objetivó insuficiencia renal, aunque sí se detectó un ligero incremento de la enzimuria.

Ensayos clínicos

Diversos ensayos clínicos llevados a cabo en Europa y Estados Unidos han evaluado la toxicidad y eficacia de las pautas de dosis única diaria en pacientes no neutropénicos, sin hallar diferencias en la incidencia de toxicidad. En un estudio (29) se observó una asociación entre duración del tratamiento y nefrotoxicidad: el 50% de la nefrotoxicidad acumulada se objetivó al noveno día de tratamiento en la pauta estándar, frente al duodécimo con la administración de dosis única diaria (p = 0.03). De forma parecida, no se objetivaron diferencias estadísticamente significativas en la resolución clínica o la erradicación bacteriológica. Sin embargo, hay que señalar que por lo reducido de la muestra (sólo un estudio superó los 100 pacientes) no puede descartarse un error estadístico de tipo II dado que el poder estadístico de los estudios fue realmente bajo.

Metaanálisis

A mediados de 1995, catorce ensayos clínicos en humanos, con una calidad aceptable (grado medio de 0,69), habían evaluado el funcionamiento de la dosis única diaria (30). De ellos, tres correspondían a gentamicina y el resto a otros aminoglucósidos, principalmente amikacina y netilmicina (31, 33). Otros veintiocho ensayos habían tratado de comparar los mismos parámetros, pero su grado de calidad no alcanzaba 0,5.

Los ensayos que presentaban una elevada calidad fueron evaluados por el equipo de Cook en forma de metaanálisis y los resultados han sido publicados recientemente (30). Para la erradicación bacteriológica encontraron un cociente de 1,02 (intervalo de confianza del 95%: 0,99 a 1,05), que indica que las pautas estándar, tras la obtención de concentraciones plasmáticas dentro del margen terapéutico, y la dosis única diaria se comportaban como equivalentes.

En cuanto a la nefrotoxicidad, el cociente fue de 0,87 (IC: 0,60 a 1,26), correspondiendo a una reducción del riesgo negativo de insuficiencia renal del 13% con la pauta de dosis única diaria. Esto es, para una estimación teórica del 10% de nefrotoxicidad habría que tratar a 77 pacientes para poder evitar un episodio de insuficiencia renal.

En cuanto a la ototoxicidad, el riesgo relativo es de 0,67 (IC: 0,35 a 1,28) con la administración de una dosis única diaria, correspondiendo a una reducción del 33% en el riesgo total. Así pues, para una incidencia previsible del 5% de ototoxicidad, habría que tratar a 61 pacientes para evitar un caso de toxicidad auditiva o vestibular.

Más recientemente se ha publicado un segundo metaanálisis (34) que engloba 21 estudios con un total de 3091 pacientes y concluye asimismo que la dosis única diaria es, al menos, tan eficaz como la dosificación clásica.

Según los datos publicados, esta aseveración parece totalmente cierta para todos los aminoglucósidos excepto la sisomicina, debido a los resultados del estudio de Klatersky y cols. (35) llevado a cabo con 50 pacientes y publicado en 1977.

Una interesante aportación, al menos para los médicos que atendemos enfermos intubados, es que tras realizar un análisis de regresión lineal de los resultados del mencionado metaanálisis (34) se demuestra que, por cada 1% de incremento en el porcentaje de aislamientos de Pseudomonas sp., el riesgo de fallo con una pauta clásica de dosificación respecto a la dosis única diaria se incrementa significativamente en un 4,1% (IC: 1,6 a 6,6).

De lo expuesto creemos que no se puede generalizar ni deducir necesariamente que los pacientes con infecciones por Pseudomonas sp. respondan mejor con la pauta de dosis única diaria, ya que para asegurar tal extremo es necesario evaluar datos individuales de los que no disponemos, como la gravedad, la comorbilidad, etc.

A nuestro entender, una interpretación más adecuada sería decir que en los grupos de pacientes con alta incidencia de Pseudomonas sp. el número de fallos terapéuticos es menor empleando los aminoglucósidos en dosis única diaria.

Por otra parte, los mismos autores (35) coinciden en señalar que la dosis única diaria reduce significativamente el riesgo de nefrotoxicidad (RR = 0,74, IC: 0,54 a 1,00), tal como ya apuntaba el metaanálisis previo (30). De forma similar a los resultados obtenidos en los estudios experimentales, la aparición de nefrotoxicidad fue más tardía para el grupo de pacientes tratado con dosis única diaria respecto a aquellos tratados con el esquema de dosificación clásico.

En cuanto a ototoxicidad, no se observaron diferencias significativas (RR = 1,09; IC: 0,68 a 1,75) entre ambas pautas, tal y como sucedía en el metaanálisis previo. No obstante, dada la baja incidencia de ototoxicidad (alrededor de un 3,3%), para llegar a documenter una reducción del riesgo del 50%, con un poder estadístico del 80% y para una significación del 5%, se precisarían al menos 3300 pacientes, circunstancia que pone de manifiesto su poca trascendencia clínica.

EVALUACIÓN FARMACOECONÓMICA

En el contexto de la creciente necesidad de evaluar las actuaciones sanitarias con el objetivo de sistematizar su utilidad y mejorar su empleo, y en el caso de ser posible llevar a cabo una política de contención de costes, los fármacos no se han escapado de esta realidad y, en consecuencia, los aminoglucósidos tampoco. La Tabla 2 resume los principales métodos propuestos para minimizar el coste de estos tratamientos.

Tabla 2. Métodos propuestos para minimizar el coste de los aminoglucósidos (38):

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