Factores de riesgo asociados a inadecuación del tratamiento empírico en pacientes con sepsis y bacteremia atendidos en un servicio de urgencias

Introducción

El manejo de pacientes sépticos continúa siendo uno de los principales desafíos para los servicios de urgencias. En la actualidad, alrededor del 15% de los pacientes que se atienden en los servicios de urgencias hospitalarios (SUH) en nuestro entorno son diagnosticados de un proceso infeccioso [1], presentándose entre un 1,5 y un 5% de las consultas con criterios de código sepsis [2,3]. A pesar de ser una entidad ampliamente conocida, la mortalidad hospitalaria asociada al código sepsis sigue siendo elevada, con cifras que superan el 30% de los pacientes en diversas series publicadas [4]. La antibioterapia constituye uno de los elementos esenciales del manejo inicial del código sepsis. Un retraso en el inicio del tratamiento antibiótico en estos pacientes se asocia con un empeoramiento de los resultados clínicos y con un aumento de mortalidad [5]. En los últimos años se han publicado diversas guías y documentos de consenso que estandarizan la antibioterapia empírica, incluyendo recomendaciones sobre el espectro de microorganismos potencialmente causales de la infección [6-8]. Pese a las mejoras establecidas en el manejo de estos pacientes, tras la aplicación de las medidas del código sepsis [9], la inadecuación del tratamiento antibiótico inicial continúa siendo superior al 20% [10]. Pese a que diversos autores han evaluado los factores de riesgo asociados a la infección por bacterias multirresistentes en urgencias [11,12], los factores asociados a un tratamiento inicial inadecuado en el código sepsis han sido escasamente estudiados.  El objetivo de nuestro estudio fue identificar aquellos factores de riesgo asociados a un tratamiento inicial inadecuado en pacientes atendidos con código sepsis, así como evaluar el impacto de la adecuación inicial del tratamiento empírico sobre la mortalidad.

Material y métodos

Diseño del estudio  Se llevó a cabo un estudio observacional, retrospectivo de cohortes en un SUH de un hospital de tercer nivel en España, con 644 camas y cerca de 140.000 visitas anuales. La población de estudio incluyó pacientes adultos (>18 años) que consultaron en el SUH de nuestro centro con activación del código sepsis desde el triaje y con hemocultivos positivos entre noviembre de 2021 y noviembre de 2024.  Se consideró como código sepsis a los pacientes con sospecha de infección y/o fiebre que cumplieran dos o más criterios del quick SOFA (presión arterial sistólica ≤ 100 mmHg, escala de Glasgow ≤ 13, saturación de oxígeno ≤ 90% y frecuencia respiratoria ≥ 22 respiraciones por minuto). Se excluyeron del análisis aquellos pacientes que presentaron un hemocultivo positivo para microorganismos considerados contaminantes habituales, sin un cuadro clínico compatible, así como aquellos que no recibieron tratamiento antibiótico debido a la limitación del esfuerzo terapéutico. Se consideraron como contaminantes habituales las siguientes bacterias: Staphylococcus spp. coagulasa negativos, Micrococcus spp., Corynebacterium spp., Bacillus spp., Propinebacterium spp., Streptococcus no hemolíticos y Aerococcus spp. Se recogieron datos demográficos (edad, sexo) y comorbilidades de los pacientes, así como los microorganismos responsables de la infección, sus perfiles de sensibilidad, el foco de la infección, la adecuación del tratamiento antibiótico y los resultados de mortalidad intrahospitalaria y a los 30 días desde el inicio del episodio.  La variable principal de análisis fue la inadecuación del tratamiento empírico inicial, entendida como la administración antibiótica sin cobertura contra la bacteria causante de la infección. Para ello, se comprobó la sensibilidad del tratamiento empírico instaurado mediante el antibiograma de los hemocultivos obtenidos de cada paciente.  Como variable secundaria se evaluó el efecto del tratamiento empírico inadecuado sobre la mortalidad a los siete y a los 30 días desde la consulta a urgencias. El estudio contó con la aprobación del comité de bioética del hospital (Código de referencia: IIBSP-OAM-2022-86). Análisis estadístico y tamaño muestral El análisis de datos se llevó a cabo mediante el programa estadístico Stata v.15.0 (StataCorp, College Station, TX, USA). Las variables cuantitativas se obtuvieron como medias e intervalos de confianza, mientras que las cualitativas se expresaron como porcentajes. Las variables entre los diferentes grupos se compararon mediante pruebas paramétricas (Fischer, t de Student) o no paramétricas (χ2, U de Mann-Whitney), de acuerdo con el análisis de normalidad de la muestra. Dado que no se encontraron datos sobre el impacto de la adecuación inicial de la dosis sobre la mortalidad en pacientes con código sepsis y bacteriemia, para el cálculo del tamaño muestral mínimo necesario se utilizó el estudio de Onhuma et al. [13], en el que se observó una reducción absoluta de la mortalidad secundaria a un tratamiento apropiado del 7,9%. Con base en estos datos, considerando un riesgo (ß) del 80% y un nivel de confianza del 95%, se requieren un mínimo de 274 pacientes para obtener diferencias significativas. Para evaluar los factores de riesgo asociados al tratamiento empírico inadecuado, se realizó un análisis multivariante mediante regresión logística, incluyendo en el modelo aquellas variables con un valor de p<0,1 en el análisis univariante previo. Se evaluaron los siguientes factores: edad mayor de 65 años, diabetes, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), cirrosis, enfermedad oncológica activa, neutropenia, dosificación adecuada, infección por bacteria multirresistente y tiempo hasta la adecuación del tratamiento. Se definió bacteria multirresistente como aquella que presenta no susceptibilidad adquirida a al menos un agente en tres o más categorías de antimicrobianos relevantes para esa especie bacteriana [14]. Se consideró un tratamiento con dosificación adecuada, definida según las recomendaciones de la guía Stanford Health Care Antimicrobial Dosing Reference para un aclaramiento de creatinina calculado según la fórmula de Cockroft-Gault, superior a 50ml/min [15]. El tiempo se basó en el registro de administración de antimicrobianos en el programa informático del centro.

Resultados

En nuestro estudio se incluyeron a 339 pacientes, de los cuales 157 (46,3%) fueron mujeres y 193 (56,9%) tenían más de 80 años. Las características principales de los pacientes incluidos se encuentran reflejadas en la Tabla 1. El principal foco de infección fue el urinario (48,7%), seguido del abdominal (13,3%) y el respiratorio (8,5%). En 88 de los casos (22,5%), las especies aisladas en los hemocultivos eran bacterias multirresistentes, 32 (9,4%) presentaron bacteriemia por Staphylococcus aureus y 16 (4,7%) por Pseudomonas aeruginosa. Las principales bacterias implicadas y el número de cepas multirresistentes por especie se encuentran reflejadas en la Figura 1. En referencia a los antecedentes médicos previos, 89 pacientes (26,2%) tenían insuficiencia cardíaca congestiva, 88 (25,9%) diabetes y 80 (23,5%) insuficiencia renal crónica. En cuanto al contacto previo en el ámbito sanitario, 152 (44,8%) pacientes habían estado ingresados en el hospital el año previo; 101 (29,8%) estaban institucionalizados en residencia. Un 14,7% de los pacientes presentaba antecedentes de patógenes multirresistentes. En relación con la antibioticoterapia recibida, en 279 (82,3%) pacientes la dosificación fue adecuada; en 259 (76,4%) el antibiótico fue sensible al microorganismo causante de la bacteriemia. Los antibióticos utilizados por foco infeccioso se encuentran reflejados en la Tabla 2. Un total de 80 (23,6%) pacientes recibieron un tratamiento empírico inadecuado. El porcentaje de inadecuación para las principales bacterias y mecanismos de resistencia se encuentra reflejado en la Figura 2. En el modelo univariante, los factores de riesgo asociados a inadecuación en el tratamiento antibiótico incluyeron edad >80 años, foco respiratorio, aislamiento de S. aureus, aislamiento de cepas multirresistentes, enfermedad renal crónica, deterioro cognitivo y residencia como origen del paciente. En el modelo multivariante, el aislamiento de S. aureus [OR: 3,32 (1,36-8,36)] y de bacterias multirresistentes [OR: 12,21] [6,40-23,20] fueron los factores asociados a un tratamiento inadecuado (Tabla 3). Los pacientes que fallecieron a los siete días fueron 37 (10,9%), siendo el número de fallecidos a 30 días 58 (17,1%). La mediana de estancia hospitalaria entre los pacientes que fallecieron fue de 25,7 días. Los pacientes que recibieron un tratamiento empírico inadecuado presentaron una mayor mortalidad a 7 días (17,5% frente a 8,9%; p=0,031). No se encontraron diferencias significativas entre aquellos pacientes que recibieron tratamiento inadecuado o adecuado a 30 días (22,5%; frente a 17,4%; p=0,131).

Discusión

Los resultados obtenidos en este estudio permiten profundizar en el impacto clínico de la adecuación del tratamiento antibiótico empírico en pacientes con sepsis y bacteriemia atendidos en un servicio de urgencias, así como en los factores asociados a su inadecuación. En una cohorte de 339 pacientes atendidos bajo el protocolo de “Código Sepsis”, se ha identificado una tasa de inadecuación del 23,6%, cifra similar a la de estudios previos [10,16,17] y que evidencia que, a pesar de la existencia de guías clínicas y protocolos institucionales, la elección empírica del antibiótico inicial sigue representando un reto clínico considerable. Uno de los principales hallazgos de este estudio es la identificación de dos factores independientes fuertemente asociados con la inadecuación del tratamiento en el servicio de urgencias, incluyendo las bacteriemias por S. aureus y por microorganismos multirresistentes. Estos resultados, que replican hallazgos de trabajos anteriores [16], tienen una relevancia directa para la práctica clínica, ya que permiten anticipar situaciones de riesgo donde el tratamiento empírico puede resultar insuficiente. En este sentido, integrar en la evaluación inicial herramientas de cribado que contemplen estos riesgos podría optimizar la adecuación terapéutica [18,19]. Cabe destacar que la tasa de aislamientos de cepas multirresistentes en nuestra cohorte ha sido elevada, lo que refleja la tendencia creciente de resistencia antibiótica en urgencias comunicada por otros autores [20,21]. Es interesante señalar que otras variables como la edad avanzada, la insuficiencia renal crónica, el deterioro cognitivo o la institucionalización mostraron asociación con la inadecuación en el análisis univariante, pero perdieron significación en el modelo multivariante. Esto sugiere que dichos factores actuarían como marcadores indirectos del riesgo de portar microorganismos difíciles de tratar, pero no serían por sí solos determinantes de la inadecuación terapéutica y su falta de significación multivariante podría obedecer a potencia insuficiente y a factores de confusión residual. Estudios previos han identificado estos factores de riesgo como factores asociados a infecciones por multirresistentes en urgencias [11,22]. Es por ello por lo que el reconocimiento precoz sigue siendo clave en la valoración inicial del paciente séptico en urgencias. En conjunto, estos resultados apoyan la aplicación de diferentes líneas de trabajo en el código sepsis, como son incorporar reglas de predicción de multirresistencia en la selección de la antibioterapia empírica y acelerar la obtención de cultivos y el acceso a diagnóstico rápido para desescalar precozmente. Futuros estudios multicéntricos, con mayor tamaño muestral, podrán confirmar estas tendencias y estimar su impacto clínico con mayor precisión. Desde el punto de vista de los desenlaces clínicos, la mortalidad intrahospitalaria observada a los 7 días fue del 10,9%, observándose una asociación estadísticamente significativa entre inadecuación terapéutica y mortalidad. Nuestros resultados son acordes a la evidencia previa, que indica que la administración de una antibioterapia inadecuada se asocia con un aumento claro del riesgo de muerte, prolongación de la estancia hospitalaria y mayor utilización de recursos sanitarios [23-25]. Es por ello por lo que la identificación de factores de riesgo de inadecuación tiene un papel clave en el pronóstico del paciente con código sepsis. Además, el perfil clínico de los pacientes incluidos, mayoritariamente ancianos con múltiples comorbilidades y un elevado contacto previo con el sistema sanitario, refleja la realidad asistencial actual en los servicios de urgencias, donde la presión asistencial, la complejidad de los casos y la necesidad de decisiones rápidas dificultan una selección óptima del tratamiento antimicrobiano inicial. El 44,8% de los pacientes había estado hospitalizado en el año previo y casi el 30% residía en instituciones sociosanitarias, lo que refuerza la importancia de considerar estos antecedentes como factores predictivos de resistencia bacteriana. Entre las limitaciones del estudio destacan su carácter unicéntrico y retrospectivo, que podría limitar la generalización de los resultados. Asimismo, la inclusión exclusivamente de pacientes con hemocultivos positivos pudo dejar fuera cuadros clínicamente compatibles con sepsis grave, pero sin aislamiento microbiológico.  Tampoco se valoraron de forma detallada otros elementos críticos del manejo inicial del paciente séptico, como el tiempo hasta la administración del antibiótico, la fluidoterapia o el uso de vasopresores, que podrían influir en los desenlaces. En conclusión, este estudio confirma que una proporción relevante de pacientes con sepsis y bacteriemia en urgencias recibe un tratamiento antibiótico empírico inadecuado, siendo las infecciones por S. aureus y microorganismos multirresistentes los principales determinantes. La inadecuación del tratamiento empírico inicial se asocia a una mayor mortalidad a 7 días. La implementación de estrategias de identificación de factores de riesgo de inadecuación del tratamiento empírico es esencial para mejorar el pronóstico de los pacientes en el código sepsis. Agradecimientos A todos los investigadores colaboradores del registro FLUMA-URG. Financiación Los autores declaran que no han recibido financiación para la realización de este estudio. Contribución de autoría Conceptualización, M.M. e J.R.; metodología, M.M. y J.R.; software, M.M y J.R.; validación, M.M., J.R. y I.A.; análisis formal, M.M. y J.R.; investigación, M.M. y J.R.; recursos, M.M. y J.R.; conservación de datos, M.M. y J.R.; redacción-borrador original, M.M. y J.R.; redacción-revisión y edición, M.M. y J.R.; visualización, M.M. y J.R.; supervisión, M.M. y J.R.; administración del proyecto, M.M y J.R. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito. Conflicto de intereses Los autores declaran que no presentan conflicto de intereses. Uso de inteligencia artificial No se utilizaron herramientas de inteligencia artificial en la redacción, análisis, interpretación o revisión de este artículo.

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