Haemophilus influenzae no capsulado en las reagudizaciones de la obstrucción crónica al flujo aéreo (EPOC)

Las reagudizaciones de la obstrucción crónica al flujo aéreo, también conocida como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), tienen una indudable trascendencia, si se tiene en cuenta que afectan al 8% de los pacientes que acuden a una consulta de Medicina General y al 35% de los que visitan una consulta de neumología, con una media de 1 a 4 reagudizaciones anuales y una mortalidad del 50% a los 10 años (1). Se ha discutido mucho sobre la importancia de diferentes microorganismos en estas reagudizaciones. Hoy parece claro que, pese a que influyen en ellas diversos factores, el infeccioso es uno de ellos, probablemente el principal, y que Haemophilus influenzae no capsulado, pese a su limitada capacidad patógena, es el principal agente bacteriano en estos cuadros, pues causa aproximadamente la mitad de los casos (2). ¿Por qué un microorganismo con una capacidad patógena relativamente baja, como es éste, se encuentra tan frecuentemente en el origen de estos cuadros, por encima de colonizadores esporádicos o incluso frecuentes del tracto respiratorio alto con mayor capacidad patógena, como H. influenzae capsulados o Streptococcus pneumoniae?

H. influenzae es un colonizador faríngeo habitual. Se estima que un 80% de los niños y un 40% de los adultos son portadores (3), por lo que es normal hallar este microorganismo en cultivos de material del tracto respiratorio superior. De ese 80%, sólo en un 3% a 5% de los casos las cepas aisladas poseen cápsula, generalmente de tipo b. La gran mayoría son cepas no capsuladas (4). Aunque todas las cepas de H. influenzae son potencialmente patógenas, el grado de patogenicidad varía de una forma muy considerable en función de la presencia o no del principal factor de patogenicidad de que dispone H. influenzae, que es su cápsula. En los individuos en que no se encuentran factores predisponentes, es excepcional hallar cepas carentes de cápsula como causa de infecciones graves.

Esta diferencia de capacidad patógena en función de la presencia o no de cápsula permite que se puedan distinguir claramente dos patrones de enfermedad:

–Infecciones invasoras, graves (meningitis, artritis séptica, epiglotitis, celulitis), acompañadas o precedidas de bacteriemia, más frecuentes en niños de 3 meses a 3 años, producidas por H. influenzae serotipo tipo b. La incidencia de infecciones por H. influenzae serotipo b se está reduciendo de forma espectacular en los últimos años gracias a la introducción, en muchos países europeos y en Estados Unidos, de programas de vacunación con las nuevas vacunas conjugadas, por lo que su importancia, desde el punto de vista cuantitativo, está disminuyendo rápidamente (5, 6).

–Infecciones menos graves, aunque más frecuentes, producidas por diseminación por contigüidad de cepas no capsuladas colonizadoras de la faringe. Constituyen un grupo heterogéneo de cuadros clínicos, se asocian con frecuencia a alteraciones funcionales o anatómicas de los epitelios afectados y, a diferencia de las anteriores, se pueden observar tanto en niños como en adultos. Dentro de éstas se sitúan las reagudizaciones de etiología infecciosa de la EPOC causadas por H. influenzae no capsulado.

Las causas de estas exacerbaciones agudas de origen infeccioso en la EPOC, y los motivos para el destacado papel de H. influenzae no capsulado, derivan tanto de las especiales condiciones locales del tracto respiratorio, previamente dañado por otros factores, como de las características del microorganismo. En los individuos normales el tracto respiratorio es estéril por debajo de la laringe. El sistema mucociliar constituye un eficaz mecanismo de defensa, mediante el cual los microorganismos inhalados quedan adheridos al moco y son desplazados hacia el exterior por el movimiento ciliar.

Determinados factores predisponentes (infecciones virales, tabaquismo, contaminación ambiental) dañan las células ciliadas, de modo que esa eliminación se dificulta y los microorganismos permanecen durante más tiempo en el árbol bronquial. Esto, que en circunstancias como una infección viral en un paciente sin condiciones predisponentes es algo pasajero, sin mayores consecuencias a largo plazo, permite en cambio la multiplicación y la colonización estable del epitelio por microorganismos que usualmente forman parte de la flora faríngea normal, cuando el factor lesivo para el epitelio actúa de forma continuada. De este modo, incluso en ausencia de exacerbaciones es habitual encontrar colonización bacteriana en áreas del aparato respiratorio que normalmente deberían ser estériles.

H. influenzae no capsulado posee factores adicionales que inhiben la motilidad ciliar e incluso lesionan las propias células ciliadas. Así, se ha comprobado que la endotoxina de H. influenzae no capsulado tiene capacidad paralizadora del movimiento ciliar, y que un glucopéptido producido por estas cepas de H. influenzae no capsulado, probablemente integrante de la pared bacteriana, tiene también efectos tóxicos sobre las células del epitelio ciliado (7). Estos factores son probablemente insuficientes para producir una colonización estable sobre un epitelio sano, pero constituyen un factor lesivo adicional importante sobre epitelios previamente dañados. Una vez que H. influenzae no capsulado ha conseguido impedir ser vehiculado hacia el exterior por el movimiento ciliar se une específicamente al moco y, si no es desplazado junto con éste (circunstancia en la que también influye de forma decisiva la paralización de los cilios), se adhiere directamente a las células epiteliales, principalmente en zonas dañadas del epitelio (8). Recientes estudios sugieren que ello se debe a la expresión de los pili que median la adhesión del microorganismo a digalactósidos que constituyen los receptores de la superficie de las células epiteliales. La unión a estos receptores es un paso crítico en la adhesión de H. influenzae a la mucosa traqueobronquial. También parecen tener un papel considerable ciertas proteínas de superficie de alto peso molecular denominadas HMW1 y HMW2. Estas proteínas tienen una considerable homología con una hemaglutinina que se sabe que es importante en la adherencia de Bordetella pertussis a las células epiteliales, y son capaces de conferir capacidad de adherencia a células epiteliales también a Escherichia coli, cuando se expresan en esta especie (9, 10).

La fijación del microorganismo al epitelio, la colonización estable de éste y su consiguiente multiplicación dan lugar a una respuesta del huésped. Se desencadena un proceso inflamatorio durante el cual puede ser eliminado el microorganismo o al menos reducida su población, pero la liberación de citocinas, sustancias oxidantes y enzimas proteolíticas incrementan el daño del epitelio.

Esta respuesta inflamatoria y la producción de anticuerpos específicos frente a diferentes epitopos del microorganismo puede, inicialmente, eliminar o al menos reducir considerablemente la población bacteriana. Sin embargo, la situación tiende a repetirse debido a varios factores. Por una parte, el daño del epitelio no se restaura totalmente, principalmente si los factores predisponentes siguen actuando, y por tanto, sigue siendo un terreno abonado para nuevas infecciones a partir de nuevas cepas colonizadoras faríngeas, frente a las que no existan anticuerpos. Por otra parte, las cepas de H. influenzae disponen de diversos mecanismos mediante los que eludir la respuesta inmunitaria (11). H. influenzae no capsulado produce una proteasa IgA1 que hidroliza las IgA presentes en la superficie de las mucosas. Además, H. influenzae no capsulado posee un segundo mecanismo por el cual sobrevive a la respuesta inmunitaria local. Estudios in vitro han demostrado que H. influenzae no capsulado posee la capacidad de penetrar y sobrevivir en el interior de las células epiteliales, quedando de esta manera fuera del alcance del sistema inmunitaria.

Por último, se ha visto que los H. influenzae no capsulados que persisten en el interior del tracto respiratorio bajo de pacientes con bronquitis crónica tienen una capacidad importante para modificar el perfil proteico de su superficie, alterando así la eficacia de la respuesta inmunitaria:

–Por una parte, estas cepas tienen una notable capacidad para experimentar mutaciones en las proteínas de la membrana externa, que afectan a la actividad frente a ellas de anticuerpos formados previamente. Durante los periodos de latencia se producen cambios moleculares en las dos proteínas mayores de la membrana externa (P2 y P5), que se traducen en variaciones antigénicas de los epitopos inmunodominantes en ambas (12).

–Por otra parte, tienen tendencia, con el tiempo, a perder incluso proteínas de la membrana externa que son epitopos importantes para su reconocimiento por los anticuerpos previamente formados. evitando así ser reconocidos por ellos (13).

Todas estas modificaciones pueden hacer que el equilibrio existente entre las cepas colonizadoras habituales y el control inmunitario de su multiplicación se desequilibre a favor de esta última, teniendo así un papel importante en las reagudizaciones, que de este modo podrían producirse tanto a partir de cepas totalmente nuevas (diversos estudios demuestran que con frecuencia las cepas aisladas en periodos de reagudización son diferentes de las aisladas previamente a los mismos) (14) como a partir de cepas colonizadoras habituales que hayan adquirido alguno de los citados factores selectivos.

La administración de antimicrobianos a pacientes con EPOC infectados por H. influenzae mejora su evolución (15). Los betalactámicos (combinaciones de betalactámico e inhibidor de betalactamasas, cefalosporinas orales de primera, segunda y tercera generación), los macrólidos y las quinolonas se han empleado, generalmente con éxito, para disminuir la carga bacteriana. En España, la producción de betalactamasas en H. influenzae no capsulado, con la consiguiente resistencia a la penicilina, se sitúa en torno al 35%, aunque con una considerable variabilidad geográfica (16), y los estudios sobre macrólidos reflejan resultados muy heterogéneos. H. influenzae no capsulado presenta, por el contrario, una sensibilidad prácticamente constante a las quinolonas y, en nuestro medio, a las combinaciones de betalactámico e inhibidor de betalactamasas, ya que la incidencia de resistencia mediada por mecanismos distintos a la producción de betalactamasas es anecdótica.

Existe además la posibilidad de que, en un futuro, sea posible la profilaxis de este tipo de cuadros, al menos en los casos originados por H. influenzae no capsulado, mediante métodos distintos a la profilaxis antimicrobiana habitual. Diversos estudios sugieren que varias proteínas de superficie de H. influenzae (P6, P4, PCP y D15) podrían tener buenas perspectivas como base de una vacuna (17). Todas ellas son lipoproteínas con diferentes pesos moleculares y que están presentes en prácticamente todas las cepas. La P6 se encuentra en todos los H. influenzae, tanto capsulados como no, muestra una gran semejanza molecular entre cepas no relacionadas epidemiológicamente ni geográficamente, parte de ella se encuentra en la superficie bacteriana y es un epitopo de unión para anticuerpos bactericidas. La P4, al igual que la P6, está presente en la membrana externa, aparece uniformemente en todas las cepas, tanto del tipo B como no tipables, y da lugar a la síntesis de anticuerpos bactericidas. La PCP es una lipoproteína relacionada con la P6, que también se encuentra en numerosas cepas de H. influenzae, incluyendo no capsulados, y ha demostrado actividad antigénica sinérgica junto con la P4. La D15, la última, ha demostrado ser inmunogénica, habiéndose hallado concentraciones elevadas de anticuerpos específicos frente a ella en el suero de niños recuperados de infecciones por H. influenzae. La vacunación frente a estas proteínas puede suponer un avance considerable ya que, al limitar la colonización y la multiplicación, rompería el círculo vicioso de daño epitelial®infección®daño epitelial característico de este cuadro, aunque quedaría también por dilucidar el papel que asumirían otros patógenos implicados con frecuencia en las reagudizaciones de la EPOC, como S. pneumoniae o Moraxella catarrhalis, ante la supresión del microorganismo actualmente preponderante.

BIBLIOGRAFÍA

1. ATS Statement. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Res Crit Care Med 1995; 152: S78- S122.
2. Editorial. Respiratory tract infections: New pathogens and treatment. Infections in Medicine 1991; 8 (Suppl. A): 5-17.
3. Kuklinska, D., Kilian, M. Relative proportions of Haemophilus species in the throat of healthy children and adults. Eur J Clin Microbiol 1984; 3: 249-252.
4. Moxon, E.R. The carrier state: Haemophilus influenzae. J Antimicrob Chemother 1986; 18 (Suppl. A): 17-24.
5. Madore, D.V. Impact of immunization on Haemophilus influenzae type b disease. Infect Agent Dis 1996; 5: 8-20.
6. Takala, A.K., Peltola, H., Eskola, J. Disappearance of epiglotitis during large-scale vaccination with Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine among children in Finland. Laryngoscope 1994; 104: 731-735.
7. Wilson, R., Moxon, E.R. Molecular mechanisms of Haemophilus influenzae pathogenicity in the respiratory tract. En: Donachie, W., Griffiths, E., Stephen, J. (Eds.). Bacterial infections of respiratory and gastrointestinal mucosae, Vol. 24. IRL Press, Washington DC 1988; 29-38.
8. Read, R.C., Wilson, R., Rutman, A., Lund, V., Todd, H.C., Brain, A.P. R., Jeffery, P.K., Cole, P.J. Interaction of nontypeable Haemophilus influenzae with human respiratory mucosa in vitro. J Infect Dis 1991; 163: 549-558.
9. Barenkamp, S.J., Leininger, E. Cloning, expression and DNA sequence analysis of genes encoding nontypeable Haemophilus influenzae high-molecular- weight surface-exposed proteins related to filamentous hemagglutinin of Bordetella pertussis. Infect Immun 1992; 60: 1302-1313.
10. St. Geme, J.W., Barenkamp, S.J., Falkow, S. High molecular weight proteins of nontypeable Haemophilus influenzae mediate attachment to human epithelial cells. Proc Natl Acad Sci 1995.
11. St Geme, J.W. Nontypeable Haemophilus influenzae disease: Epidemiology, pathogenesis and prospects for prevention. Infects Agent Dis 1993; 2: 1-16.
12. Groenveld, K., Van Alphen, L., Eijk, P.P., Jansen, H.M., Zanen, H.C. Changes in outer membrane proteins of nontypable Haemophilus influenzae with chronic obstructive pulmonary disease. J Infect Dis 1988; 158: 360-365.
13. Groenveld, K., Van Alphen, L., Eijk, P.P., Visschers, G., Jansen, H. M., Zanen, H.C. Endogenous and exogenous reinfections by Haemophilus influenzae in patients with chronic obstructive pulmonary disease: The effect of antibiotic treatment on persistance. J Infect Dis 1990; 161: 512-517.
14. Ellis, D.A., Anderson, I.M.E., Stewart, S.M., Calder, J., Crofton, J.W. Exacerbations of chronic bronchitis: Exogenous or endogenous infection? Br J Dis Chest 1978; 72: 115-121.
15. Groeneveld, K., Van Alpen, L., Eijk, P.P., Visschers, G., Jansen, E.M., Zanen, H.C. Endogenous and exogenous reinfections by Haemophilus influenzae in patients with chronic obstructive pulmonary disease: The effect of antibiotic treatment on persistence. J Infect Dis 1990; 161: 512-517.
16. Perea, E.J., García, M.C., Clavijo, M.J., Piedrola, G., Campos, J., García-Rodríguez, J.A., Sánchez, E., Cisterna, R., Álvarez, M., Martín Luengo, F., Rodríguez, A., Tejero, M.D., Regueiro, B., Pérez del Molino, M., Martín, R., Verdaguer, R., García de Lomas, J., Gimeno, C., Bouza, E., Rodríguez, M. Resistencias en Haemophilus influenzae en España. Segundo estudio (1990). Enf Infec Microbiol Clin 1993; 11: 31-40.
17. Murphy, T.F., Campagnari, A.A., Nelson, M.B., Apicella, M.A. Somatic antigens of Haemophilus influenzae as vaccine components. Pediatr Infect Dis J 1989; 8: S66-S68.