Interacción de linezolid con rifampicina: a propósito de un caso

Estimado editor, La combinación linezolid-rifampicina es una estrategia utilizada en infecciones por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) vinculadas a material protésico y fracturas abiertas [1,2]. Linezolid, activo frente a microorganismos grampositivos multirresistentes, con alta biodisponibilidad oral y buena penetración ósea y tisular [3], constituye una opción terapéutica eficaz [4]. Rifampicina, potente inductor del citocromo P-450 y glicoproteína-P, puede causar interacciones clínicamente significativas e interferir en la biodisponibilidad de otros fármacos, entre ellos linezolid [3-5]. Aunque esta interacción es conocida, no se han establecido estrategias de dosificación [3]. Se presenta el caso de una mujer (60 años, 71kg, 159cm), con fractura-luxación trimaleolar tratada con material de osteosíntesis. En semana +10 postcirugía presenta signos de infección, iniciando ciprofloxacino, que se sustituyó por cotrimoxazol tras aislarse en el exudado SARM (sensibilidad confirmada también a vancomicina, rifampicina y linezolid). En semana +12 se suspendió cotrimoxazol por intolerancia (leucopenia, vómitos y malestar general) y mala evolución clínica, limitándose el tratamiento a manejo local de la herida. Finalmente, se retiró el material de osteosíntesis (semana +27), aislándose el mismo microorganismo. Tras reevaluar el caso (semana +28) se inició linezolid (concentración mínima inhibitoria (CMI) de 2 mg/L) en pauta estándar (600mg/12h) asociando rifampicina (600mg/24h) 5 días después, tras reducir la carga bacteriana inicial, por su efecto sinérgico y capacidad de erradicar bacterias en biofilm [2,5].  Se planteó la monitorización terapéutica (TDM) de linezolid por su estrecho margen terapéutico (MT), alta variabilidad farmacocinética interindividual e interacción con rifampicina, asociada a reducción de concentraciones [6,7]. El día +6, alcanzado el estado estacionario (pasadas 5-7 semividas) [3,8], se realizó la primera TDM, mostrando una concentración sérica (Cs) dentro del MT. Sin embargo, dado que rifampicina estaba recién iniciada (día +2) y el efecto inductor no se había manifestado [3,5], se incrementó 300mg la dosis para prevenir el descenso de Cs. El ajuste se realizó de forma empírica, sin software predictivo, considerando la presentación de 600 mg y su cinética no lineal, donde pequeñas variaciones posológicas pueden aumentar exponencialmente la exposición, requiriendo ajustes graduales y seguimiento con TDM [3,8]. Se programaron controles periódicos coincidiendo con las consultas médicas hospitalarias (días +15, +26 y +36) (Figura 1), asegurando una Cs mínima (Cmin) de linezolid dentro del MT durante todo el tratamiento. Las variaciones de Cmin entre los días +15 y +36 pueden atribuirse a la autoinhibición enzimática que presenta linezolid y a factores analíticos, temporales y metodológicos [8]. El seguimiento incluyó controles hematológicos, por ser la mielosupresión la principal toxicidad, y controles hepáticos y renales por ser las principales vías de metabolismo y eliminación [3]. Las Cs de linezolid se determinaron por enzimoinmunoensayo. Linezolid y rifampicina no presentaron interacciones relevantes con el resto del tratamiento.  Se completaron 6 semanas de tratamiento con evolución clínica favorable: herida cerrada, sin dolor ni signos de infección, confirmados por imagen y cultivos negativos. No se observaron reacciones adversas ni complicaciones hematológicas o hepáticas. Las determinaciones analíticas se recogen en la Tabla 1. Los parámetros farmacocinéticos predictores de eficacia de linezolid son un área bajo la curva (AUC)0-24h/CMI entre 80-120mg*h/L y/o mantener concentraciones por encima de la CMI durante al menos el 80-100% del intervalo interdosis. En la práctica clínica habitual se busca una Cmin entre 2-7mg/L por correlacionarse con un valor de AUC0-24h/CMI entre 80-120mg*h/L [6,8].  Rifampicina puede reducir las concentraciones de linezolid. Se ha documentado una disminución media del AUC del 32%, de la concentración máxima del 21% y de la Cmin del 30-70% [3,6], cuestionando que la dosis estándar de linezolid pueda no ser adecuada, motivo por el que se recomienda realizar TDM [3,6,9]. Esta interacción no está completamente caracterizada. La inducción del CYP3A4 puede ser poco relevante en el metabolismo de linezolid, pero su sobreexpresión podría afectar al aclaramiento [3,6]. Rifampicina podría inducir la glicoproteína-P intestinal, reduciendo la absorción de linezolid y acelerando su eliminación [4]. Hipótesis respaldada por Allegra et al., quienes confirmaron que el polimorfismo del gen-ACBC1, que codifica la glicoproteína-P, tiene impacto en la farmacocinética del fármaco [10]. A pesar de ello, en este caso no se pudieron determinar los polimorfismos. La TDM supondría una herramienta para garantizar una exposición adecuada a linezolid en presencia de interacción farmacocinética, garantizando efectividad clínica y ausencia de toxicidad [4,7,8]. En nuestro caso, como estrategia para optimizar la dosificación del antibiótico, se optó por una monitorización e intensificación precoz, pese a concentraciones terapéuticas iniciales; esta estrategia permitiría anticipar y contrarrestar el efecto inductor, asegurando Cmin en rango y reduciendo el riesgo de resistencias [3]. Considerando que el efecto inductor tarda en aparecer [5], se evitarían niveles subterapéuticos y exposición excesiva si se hubiera iniciado la pauta intensificada el primer día.  La interacción linezolid-rifampicina es relevante y requiere seguimiento estrecho. Este caso subraya la utilidad del ajuste posológico anticipado y el valor de la TDM. Sería necesario analizar casos similares para conocer mejor el comportamiento farmacocinético de linezolid y establecer una estrategia que garantice la efectividad y reduzca el riesgo de efectos adversos. Financiación Los autores declaran que no han recibido financiación para la elaboración de este estudio. Conflicto de intereses Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un posible conflicto de intereses. Contribución de autoría  Preparación del borrador original: A.F.V., J.A.A.C. y D.G.C.; redacción y edición: A.F.V. y D.A.G.; revisión D.A.G., M.S.V. y P.D.D.; supervisión: D.A.G. y J.J.O.U.G. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito. Uso de inteligencia artificial No se utilizaron herramientas de inteligencia artificial en la redacción, análisis, interpretación o revisión de este artículo.

Referencias

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2. Beldman M, Löwik C, Soriano A, Albiach L, Zijlstra WP, Knobben BASet al. If, When, and How to Use Rifampin in Acute Staphylococcal Periprosthetic Joint Infections, a Multicentre Observational Study. Clin Infect Dis. 2022;74(10):1890. Available from: https://doi.org/10.1093/cid/ciab426
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