Meningitis neumocócica en un hospital de alta complejidad: características clínicas, distribución de serotipos y estado vacunal

Introducción

La meningitis neumocócica (MN), una de las formas más graves de enfermedad neumocócica invasiva (ENI) causada por Streptococcus pneumoniae, representa una carga significativa para la salud pública [1–5]. Se caracteriza por una elevada morbilidad y mortalidad [2–4], con elevadas tasas de letalidad, y se asocia a secuelas neurológicas a largo plazo [6].  La ENI es una enfermedad prevenible mediante vacunación, considerándose la estrategia profiláctica más efectiva y coste-efectiva disponible [4,7]. La introducción de las vacunas conjugadas (VNCs), como la VNC13, ha logrado una reducción significativa de la incidencia de MN en niños [8] y de la ENI en adultos [3,9,10]. No obstante, la complejidad de S. pneumoniae, con más de 106 serotipos descritos [11], y la aparición del fenómeno de reemplazo, donde serotipos no incluidos en vacunas previas o aquellos con menor efectividad vacunal aumentan la incidencia, plantean desafíos continuos a las estrategias de inmunización. A pesar de la disponibilidad de diversas vacunas con un espectro de protección ampliado y de las recomendaciones para la vacunación en grupos de riesgo y adultos mayores [4,7,12], las coberturas vacunales en estas poblaciones continúan siendo bajas [13]. Esta realidad limita el impacto de los programas de inmunización. En este contexto, este artículo presenta un análisis detallado de la tendencia y distribución de los serotipos de S. pneumoniae en pacientes diagnosticados de MN entre 2018 y 2024 en un hospital de alta complejidad, en relación con su evolución clínica, características individuales y estado vacunal, buscando orientar y apoyar futuras estrategias de salud pública.

Métodos

Se realizó un estudio descriptivo retrospectivo de pacientes diagnosticados con MN entre enero de 2018 y diciembre de 2024, ingresados en un hospital de tercer nivel de la CM.  Los casos fueron clasificados en dos grupos: niños (menores de 18 años) y adultos. Se consideró de alto riesgo a aquellos pacientes con factores predisponentes, según las recomendaciones de vacunación contra el neumococo establecidas por la CM [4].  Las variables clínicas analizadas se agruparon en función de las características demográficas, el serotipo detectado y la evolución clínica del paciente. Se estudiaron los cuadros y formas clínicas, los antecedentes personales, el estado vacunal y los marcadores de gravedad (incluyendo ingreso en UCI, fallecimiento y duración de la estancia hospitalaria) en relación con el serotipo identificado. En algunos casos no fue posible identificar el serotipo, quedando la clasificación a nivel de serogrupo. Se realizó un análisis exploratorio para evaluar la posible asociación entre las características clínicas y los grupos de edad mediante el test exacto de Fisher. En los casos que requirieron hospitalización, se documentó la necesidad de ingreso en la UCI, así como la realización de intubación orotraqueal como indicadores de gravedad. Las muestras clínicas y cepas aisladas fueron procesadas por el laboratorio de microbiología y serotipadas por el Laboratorio Regional de Salud Pública de Madrid. El serotipado de los aislamientos se realizó mediante el test de Quellung, utilizando antisueros específicos (Statens Serum Institut, Copenhague). La sensibilidad a cefotaxima se determinó mediante el método de gradiente de difusión (Etest^®), siguiendo los puntos de corte establecidos por EUCAST para meningitis. En los casos con cultivo negativo, el diagnóstico de MN se confirmó por PCR de detección de la bacteria y, posteriormente, el serotipado directo en la muestra clínica se efectuó mediante una segunda técnica de PCR e hibridación.

Resultados

Se diagnosticaron 36 casos de MN, entre los cuales 8 (22,2%) eran niños y 28 (77,8%) adultos, incluyendo 12 personas mayores de 60 años, con dos picos máximos de casos en 2019 y 2023 (Figura 1). La mayoría de los casos eran hombres (58,3%). Trece pacientes (36,1%) eran de nacionalidad extranjera: tres niños y diez adultos. Las manifestaciones clínicas más frecuentes se detallan en la Tabla 1, donde destaca la presencia de fiebre en todos los casos junto a síntomas meníngeos (94,4%), la presencia de otitis media aguda (OMA) previa (36,1%) y bacteriemia en el 63,9% de los casos.  En ocho pacientes se detectaron secuelas a largo plazo tras la MN (22,2%): 4 casos de crisis tonicoclónicas recurrentes, 3 casos de hipoacusia, 2 casos de afectación ocular y 1 caso de ataxia de la marcha (no excluyentes). Cuatro casos (11,1%) también presentaron neumonía, todos ellos adultos (Tabla 1).  El 69,4% de los casos ingresó en UCI (100% de los niños y 67,9% de los adultos) con necesidad de intubación orotraqueal en el 44,4% de los casos, evidenciando la agresividad del cuadro. Se produjeron 7 fallecimientos (19,4%), uno de ellos un niño (Tabla 1). En el análisis exploratorio mediante el test exacto de Fisher no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de edad en relación con las variables clínicas analizadas. En el caso de la evolución clínica, tampoco se hallaron diferencias significativas (p = 0,391). El serotipo fue identificado en 32 de los 36 casos de MN (88,9%), identificándose un total de 17 serotipos distintos (Tabla 2). En cuatro casos donde no creció S. pneumoniae, solo se contó con la confirmación en LCR mediante la primera PCR de detección a nivel de género y especie, pero no se dispuso de muestra suficiente para poder realizar la segunda PCR e hibridación para serotipado directo. En adultos, los serotipos más frecuentes fueron el serotipo 3 (5 casos), el serotipo 8 (4 casos), el serogrupo 16 (3 casos), el serotipo 23A (3 casos) y los serotipos 22F y 23B (2 casos cada uno). En niños se detectó el serogrupo 33 en dos casos, y los serotipos 8, 11A, 23F, 25A y 31 en un caso cada uno (Tabla 3). El shock séptico fue un factor agravante en el 33,3% (12/36) de los casos. De estos, el 16,7% (2/12) presentaron un cuadro fulminante. Se identificaron 10 serotipos diferentes en estos 12 casos, siendo el 8 y el 22F los más frecuentes. La mortalidad global en este grupo fue del 25% (3/12).   Los serotipos/serogrupos con mayor número de ingresos en UCI fueron el 8, 16, 33, 23B (todos los casos ingresaron en UCI) y el 3 (ingresó en UCI el 40%) (Tabla 3). El 100% de los pacientes con serotipos 3 y serogrupo 16 y el 80% de los pacientes con serotipo 8 requirieron intubación. El serotipo 3 y el serogrupo 16 muestran una estancia media en UCI notablemente larga de 9 días, seguidos de los serotipos 33 (7 días), 10A y 15A (6 días) (Tabla 3). En cuanto a la letalidad por serotipo, en adultos, los serotipos más letales fueron el 8 (2 fallecimientos, ambos pacientes vacunados con VNP23), el 3 y el 9N (un fallecimiento cada uno, también en pacientes vacunados con VNP23), así como el 23A (no vacunal). En uno de los siete pacientes fallecidos, no se logró identificar el serotipo (Tabla 3). El único fallecimiento pediátrico fue por el serotipo 25A (no vacunal). Los siete casos fallecidos presentaban comorbilidades, entre las que se encuentran las siguientes enfermedades, no excluyentes entre ellas: tratamiento inmunosupresor (3 pacientes), diabetes mellitus (3 pacientes), hipertensión arterial (4 pacientes), dislipemia (2 pacientes) y enfermedad oncológica (2 pacientes). Tres de las 32 cepas aisladas (9,4%) presentaron resistencia a cefotaxima, con una concentración mínima inhibitoria (CMI) de 0,75 µg/mL. Estas cepas correspondían a los serotipos 9N, 19A y 23F, y mostraron además resistencia a penicilina, con CMI entre 2 y 3 µg/mL. En los tres casos se ajustó el tratamiento tras conocer el antibiograma con una evolución favorable, excepto en el caso del paciente con MN por serotipo 9N resistente, que falleció. En los 28 adultos diagnosticados con MN, el 75% (20 pacientes) tenían indicación de completar el esquema de vacunación antineumocócica por edad o por pertenecer a un grupo de riesgo [4]. El 35,7% (10/28) había recibido al menos una dosis de VNP23, el 25% (7/28) la VNC13 y, entre ellos, 17,8% ambas. El 50% (10/20) de los adultos con indicación de vacunación antineumocócica no recibió ninguna dosis y, de ellos, la mitad fue diagnosticada de MN por un serotipo incluido en las vacunas (dos casos de serotipo 8 y un caso de 10A, 3 y 4). Ninguno de ellos falleció. Entre los otros 10 pacientes con indicación de inmunización que habían recibido alguna dosis de vacuna, 4 pacientes tuvieron una meningitis por un serotipo frente al que habían sido vacunados (19A, 3, 8 y 9N) y 6 por un serotipo no cubierto (dos casos de 23A y 16, un caso de 15A y otro de 22F, que está incluido en la VNP23, pero cuya vacunación había sido con VNC13). En los niños, el 87,5% había recibido la primovacunación con 3 dosis de VNC13; sin embargo, ninguno de los serotipos aislados en niños está incluido en la VNC13.

Discusión

La MN es una patología grave, caracterizada por su elevada morbilidad y mortalidad, así como por las severas secuelas neurológicas que puede causar [14]. Esta serie de 36 casos diagnosticados en un hospital de alta complejidad de la CM refleja la evolución de la MN entre 2018 y 2024, mostrando un descenso en el número de casos entre 2020 y 2022, posiblemente relacionado con el impacto de la pandemia por SARS-CoV-2, tendencia también observada en el conjunto de la ENI [3]. Los resultados corroboran la gravedad de la MN donde un 69,4% de los pacientes requirió ingreso en UCI, con una tasa de intubación orotraqueal del 44,4%, y una letalidad del 19,4%. Estas cifras se alinean con la mortalidad global descrita en la MN, pudiendo alcanzar cifras superiores al 20% en mayores de 75 años [14–17]. Factores como la edad avanzada y la presencia de comorbilidades se asocian con peores resultados [15,16]. En nuestra cohorte, los siete pacientes fallecidos presentaban múltiples comorbilidades, incluyendo tratamiento inmunosupresor, diabetes mellitus, hipertensión arterial y enfermedad oncológica, lo que subraya el perfil de vulnerabilidad de estos pacientes. Entre los antecedentes previos detectados en nuestro trabajo, destaca la elevada frecuencia de OMA en más de un tercio de los casos, una evolución que ha sido descrita como frecuente en otros estudios (20% de los casos [5% en niños y 54% en adultos]) [18]. La MN es una enfermedad prevenible mediante vacunación. Se trata de la medida más efectiva para reducir la ENI y mitigar el impacto de la resistencia a los antibióticos [7,9,19]. La introducción de las vacunas conjugadas ha demostrado su valor, como es el caso de la VNC13, que ha logrado una reducción significativa de la MN en niños en la CM [8] y, de forma general, de la ENI en España [3,9,10]. Sin embargo, la efectividad puede variar por serotipo. En nuestra serie, los serotipos/serogrupos 8, 3, 16, 33 y 23B fueron los que mostraron mayor relación con el ingreso en UCI, y los serotipos/serogrupos 8, 3, 16, 9N y 23A fueron los más letales en adultos. Destaca el serotipo 3, incluido en las VNCs y que sigue siendo una causa predominante de ENI y mortalidad en España. Su elevada letalidad podría estar relacionada con la circulación de un linaje predominante en España y otras partes del mundo, asociado a una mayor virulencia [20]. Fue el serotipo predominante en las ENI en las edades extremas de la vida en 2023, junto con el serotipo 8, el más frecuente de forma general [3,9,10]. En el caso del serotipo 8, destaca la expansión del linaje hipervirulento CC53, predominante desde la etapa tardía de la VNC13 (a partir de 2017), asociado a una elevada patogenicidad, incluida una mayor virulencia en los casos de neumonía [21]. Esto resalta la importancia de continuar investigando y desarrollando vacunas que potencien la protección frente a serotipos como el 3, que ha demostrado una baja respuesta a la vacunación, así como la inclusión de los serotipos más graves y frecuentes en las formulaciones conjugadas.  Las vacunas disponibles durante el periodo de estudio en la CM y administradas a los pacientes fueron la polisacárida 23-valente (VNP23) y la conjugada 13-valente (VNC13), aunque recientemente se han sustituido en los calendarios por la 15-valente para población pediátrica (VNC15) y 20-valente (VNC20) [4,9]. Aunque la nueva VNC21 [22] ha sido muy recientemente autorizada para adultos en España (en abril de 2025) [23], actualmente la VNC20 es la opción destinada a la vacunación en adultos de riesgo en la CM, cubriendo serotipos adicionales relevantes en la epidemiología española como el 8, 11A y 22F, que no se encuentran incluidos en la VNC13 [4]. Se estima que la VNC20 podría cubrir en España hasta el 65% en mayores de 65 años [3]. Sin embargo, la emergencia de serotipos no cubiertos por las vacunas más antiguas, como el 11A con resistencia a la penicilina [19,24], y el aumento de cepas resistentes a cefotaxima como el 9N, 19A y 23F observadas en nuestro estudio, así como la expansión de serotipos no vacunales como el 24F, 11A, 23B y 10A con tropismo meníngeo y resistencia a penicilina en la CM [19,25], son eventos preocupantes. Aunque en nuestros resultados dos de las cepas resistentes (serotipos 9N, 19A y 23F) mostraron evolución favorable tras ajuste de tratamiento, el caso de MN por serotipo 9N resistente resultó fatal, resaltando la relevancia de la sensibilidad antimicrobiana y el impacto de la resistencia.  Resulta llamativa la ausencia de casos del serotipo 24F, reconocido como uno de los serotipos con mayor implicación en meningitis neumocócica. No obstante, este hallazgo debe interpretarse con cautela, dado que la variabilidad local en la circulación de serotipos puede influir en los patrones observados en estudios de base hospitalaria, lo que constituye una limitación del presente trabajo. A pesar de los claros beneficios de la vacunación y la disponibilidad de estas vacunas que ofrecen una protección ampliada, las coberturas vacunales en los grupos de riesgo siguen siendo bajas. Nuestro estudio reveló una brecha significativa, donde un 75% de los adultos diagnosticados con MN tenía indicación de vacunación antineumocócica, pero solo el 50% de ellos había recibido al menos una dosis de vacuna. Estos datos concuerdan con información de otros países europeos y de la propia CM, donde las coberturas en adultos mayores de 60 años, con y sin factores de riesgo, y en adultos más jóvenes con patología crónica o de alto riesgo, se han mantenido en niveles bajos.  La persistencia de esta brecha de vacunación y las oportunidades perdidas evidencian la necesidad urgente de intensificar los esfuerzos para mejorar la información, la accesibilidad y la adherencia a los programas de vacunación en la población adulta de riesgo, lo que podría mejorar significativamente el pronóstico de la MN. El conocimiento detallado de los serotipos implicados en la MN, en particular aquellos asociados a un peor pronóstico clínico, resulta esencial para optimizar el diseño de nuevas vacunas y adaptar las políticas de inmunización a las necesidades epidemiológicas actuales.  Los resultados obtenidos refuerzan la importancia de incrementar las coberturas vacunales en poblaciones vulnerables, como medida clave para reducir la incidencia, la gravedad y las secuelas de esta enfermedad potencialmente mortal. Financiación Esta investigación no recibió ninguna subvención específica de organismos de financiación del sector público, comercial o sin ánimo de lucro. Contribución de autoría Conceptualización, C.CI., DM.S and S.JC.; metodología, C.CI., DM.S and S.JC.; software, C.CI.; validación, DM.S. A.P. and S.JC.; análisis formal, C.CI.; investigación, C.CI.; recursos, C.CI., G.AI., DM.S and S.JC.; conservación de datos, C.CI., G.AI. and S.JC.; redacción-borrador original, C.CI; redacción-revisión y edición, DM.S, G.AI, A.P and S.JC.; visualización, DM.S. and A.P ; supervisión, DM.S. and A.P.; administración del proyecto, DM.S and S.JC. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito. Conflicto de intereses Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses en relación con la elaboración y publicación de este manuscrito.

Referencias

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