Neumonía por Legionella. ¿Macrólidos o quinolonas?

En los últimos años se han producido una serie de brotes de infecciones por Legionella en España, lo cual pone de manifiesto su importancia como una nueva enfermedad infecciosa emergente con clínica y epidemiología específicas. De todos ellos, el reciente brote de Murcia fue el más sorprendente tanto por sus dimensiones, más de 400 casos, como por su baja mortalidad (inferior al 1%).

Legionella es un microorganismo gramnegativo intracelular que causa neumonía. La especie pneumophila y el serogrupo 1 son los más frecuentemente implicados. Legionella es una causa frecuente de neumonía comunitaria y nosocomial, con una mortalidad que oscila entre el 3% y el 50% (1-9). La mortalidad se ha relacionado con la virulencia de la cepa, el retraso en el tratamiento y muy especialmente con el grado de inmunodepresión de los pacientes (10-12).

Como factores de riesgo individual para la adquisición de la infección por Legionella se han descrito el uso previo de corticosteroides y de inmunosupresores, las neoplasias, los trasplantes y la diálisis. Igualmente, el sexo masculino, la edad superior a 50 años, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la diabetes y el enolismo se citan como factores de riesgo menores (13). En los últimos años, sobre todo en las infecciones adquiridas en la comunidad, el hábito tabáquico va adquiriendo un gran protagonismo. La mayoría de las series de neumonías por Legionella incluyen este dato (14, 15), y en un estudio el hábito tabáquico fue el único factor de riesgo presente en algunos pacientes (16); también se ha descrito como factor de riesgo independiente en un reciente estudio de casos y controles (17). El deterioro de la mucosa respiratoria y la alteración de los cilios causados por el tabaco dificulta la erradicación de Legionella del árbol bronquial y facilita su entrada en los macrófagos alveolares. La replicación en ellos, la lisis macrofágica posterior y la reincorporación a otros macrófagos extiende el proceso a límites que variarán según el estado inmunitario del individuo.

Dentro de los factores de riesgo ambientales se describen la exposición a aerosoles generados por agua sanitaria, duchas, torres de refrigeración y fuentes ornamentales (18-21). En la comunidad, es probable que las torres de refrigeracion desempeñen un papel importante. En los grandes edificios, entre ellos los hospitales y los hoteles, es el agua sanitaria el reservorio y la fuente de exposición principal. Algunos expertos consideran que la aspiración tiene una función muy importante en la patogenia de la enfermedad (22). Por otra parte, la anestesia y la intubación prolongada se han asociado a casos de enfermedad del legionario. La legionelosis parece ser más frecuente en los pacientes quirúrgicos, especialmente en aquellos sometidos a cirugía de cabeza o cuello (23). La colonización orofaríngea previa facilitaría el tránsito de Legionella al pulmón, tal y como ocurre en la neumonía nosocomial posquirúrgica. Sin embargo, la colonización de la orofaringe no se ha podido demostrar en ningún paciente inmunodeprimido expuesto al agua contaminada de un hospital (24).

El cuadro clínico, caracterizado por comienzo brusco con fiebre de alta y predomino matutino, con afectación general, tos no productiva, presencia de manifestaciones extrapulmonares (diarreas o confusión mental), hiponatremia y elevación de la creatina cinasa, es altamente sugestivo de neumonía por Legionella (16), especialmente de adquisición comunitaria. En la neumonía nosocomial, las diferencias clínicas entre neumonía por Legionella y otros microorganismos no existen o son más sutiles (15). Por otra parte, la neumonía por Legionella se incluye dentro de las neumonías de presentación grave, junto a Streptococcus pneumoniae y algunos bacilos gramnegativos (25, 26).

La sospecha de neumonía por Legionella surge en un contexto epidemiológico adecuado y por la presencia de los datos clínicos y biológicos señalados, entre ellos la gravedad del proceso. Un hábito tabáquico importante, la ausencia de respuesta a los antibióticos betalactámicos y la observación de escasos microrganismos en un esputo lleno de neutrófilos son características, asimismo, que tienen un gran interés diagnóstico. En todos estos casos es obligado procesar las muestras respiratorias en BCYE selectivo, solicitar una prueba para detectar el antígeno de Legionella en orina e iniciar un tratamiento empírico que cubra esta posibilidad.

¿Cómo vamos a seleccionar el agente terapéutico más adecuado? La sensibilidad in vitro, que en líneas generales es un buen parámetro para otros microorganismos, en Legionella requiere de otras variables, como la actividad dentro de los macrófagos y su penetración en los polimorfonucleares. Diferentes estudios in vitro demuestran que las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) de la claritromicina y la azitromicina son superiores a las de la eritromicina (27, 28). Asimismo, las CMI de la mayoría de las fluoroquinolonas son superiores a las de los macrólidos (29). Otros agentes activos in vitro, como los betalactámicos, el cotrimoxazol y los aminoglucósidos, no son eficaces in vivo ya que se distribuyen mal intracelularmente o son inhibidos en los macrófagos. Por esto hay que considerar que la mayor actividad y la penetración más uniforme de los agentes en los macrófagos y polimorfonucleares se asociará con las mejores respuestas terapéuticas y con menos recidivas. Así, azitromicina, ofloxacino, levofloxacino y moxifloxacino presentan una penetración elevada y uniforme en los polimorfonucleares, con gran actividad intracelular, y producen una inhibición irreversible del crecimiento de Legionella. Con claritromicina y eritromicina, la inhibición de Legionella, en el modelo intracelular, es reversible; es decir, se produce un rápido crecimiento de Legionella tras el lavado del macrófago y la eliminación del antibiótico (30, 31). En el modelo animal, los tratamientos con eritromicina han resultado menos eficaces que la azitromicina o las fluoroquinolonas (32, 33). Asimismo, se han descrito recidivas de la infección en enfermos inmunodeprimidos tratados con eritromicina (12, 34).

Ante estos datos tenemos que estructurar las bases terapéuticas de las neumonías por Legionella para mejorar su rendimiento, mediante la realización de protocolos consensuados siguiendo las directrices del sentido común y estableciendo los escalones terapéuticos atendiendo a la gravedad del paciente y de la infección, así como a los antecedentes de infecciones y uso previo de antibióticos y agentes inmunosupresores.

A la hora de decidir cuál es el tratamiento de elección en estos procesos, nos encontramos con que su valoración es problemática, pues no existen estudios grandes, ni aleatorizados ni comparativos para evaluar sus posibles diferencias.

¿Cuáles son los requisitos que tiene que reunir el agente antilegionella?

El tratamiento de elección clásico durante muchos años ha sido la eritromicina, por la experiencia acumulada con su uso. Sin embargo, el problema de sus efectos secundarios indeseables, como flebitis y alteraciones gastrointestinales, y su ototoxicidad a dosis altas que se mantiene hasta dos semanas tras su suspensión, todo ello asociado a recidivas en los enfermos inmunodeprimidos (12, 34), han hecho que comenzaran a estudiarse otros agentes. La claritromicina, que obvia muchos de los inconvenientes de la eritromicina, puede ser una buena opcion en individuos inmunocompetentes. En Europa la azitromicina sólo se dispensa en su formulación oral, y existen experiencias que demuestran la eficacia de este antibiótico en casos leves de neumonía por Legionella utilizando exclusivamente la vía oral (35). La rifampicina muestra una gran actividad in vitro y muy buena difusión, pero no se recomienda su uso como agente único en el tratamiento debido a la facilidad de desarrollar resistencias. Por otra parte, no existe ningún estudio que demuestre una mayor eficacia de la asociación de eritromicina y rifampicina frente al uso de eritromicina sola en el tratamiento de la neumonía por Legionella.

Las experiencias con fluoroquinolonas en el tratamiento de la neumonía por Legionella son muy positivas y validan los estudios experimentales; no obstante, sólo existe un estudio comparativo entre estos antibióticos y la eritromicina, en el cual se demuestra un menor tiempo de pirexia, un menor número de complicaciones y un acortamiento de la estancia hospitalaria en el grupo de pacientes tratados con ofloxacino/levofloxacino (36).

En un intento de protocolizar el tratamiento de la neumonía por Legionella podríamos distinguir cuatro grupos:

1) Pacientes inmunocompetentes, con neumonía de adquisición comunitaria y sin criterios de ingreso hospitalario: azitromicina 500 mg/día (6 días), o claritromicina 500 mg/12 horas o levofloxacino 500 mg/día, durante 10-14 días.

2) Pacientes inmunocompetentes, con neumonía de adquisición comunitaria y con criterios de ingreso hospitalario: claritromicina 500 mg/12 horas o levofloxacino 500 mg/24 horas, durante 10 a 14 días, inicialmente por vía intravenosa y luego por vía oral una vez conseguida la apirexia.

3) Pacientes inmunocompetentes, con neumonía grave o de adquisicion hospitalaria: levofloxacino 500 mg/24 horas, aconsejando los primeros días 500 mg/12 horas y por vía intravenosa, durante dos a tres semanas.

4) Pacientes inmunodeprimidos o en tratamiento crónico con corticosteroides o citóstaticos: la misma pauta anterior, pero la duración del tratamiento será siempre de tres semanas.

La eficacia del tratamiento viene determinada fundamentalmente por la situación inicial del paciente. En los individuos inmunocompetentes, la resolución completa y precoz de la neumonía suele ser la regla y la mortalidad en este grupo acostumbra a ser muy baja. Por el contrario, en los individuos con enfermedades de base graves cabe esperar una evolución más tórpida, aparición de complicaciones y una tasa de mortalidad más alta. En los pacientes bajo tratamiento corticoideo o citostático crónico (grupo 4) las recidivas son más frecuentes, y en estos casos se aconsejan tandas cortas de azitromicina durante 3 a 6 meses (500 mg/ día 3 días cada 15 días, por ejemplo).

Correspondencia: Miguel Sabrià, Unidad de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario Germans Trias i Pujol, Ctra. del Canyet s/n, 08916 Badalona (Barcelona). Teléfono: 34 93 497 88 26. Fax: 34 93 497 88 43. e-mail: [email protected]

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