Neutropenia probable secundaria al tratamiento con rifampicina

Estimado editor, La infección tuberculosa latente (ITL), infección por Mycobacterium tuberculosis complex, diagnosticada con una prueba positiva de tuberculina (PT) o de interferón gamma release assay (IGRA), sin evidencia de enfermedad activa [1]. Los regímenes para el tratamiento de la ITL comprenden el uso de isoniazida (INH) durante 9 meses, rifampicina (RIF) sola durante 4 meses, o INH con RIF durante 3 meses [2]. Se recomienda tratar la ITL en pacientes a los que se vaya a iniciar tratamiento con un inhibidor del factor de necrosis tumoral, que presenten lesiones residuales en la prueba de imagen, PT > 5 mm o IGRA positiva, independientemente del estado de vacunación [2]. En la mayoría de los países el tratamiento de elección es la isoniazida durante 9 meses, siendo recomendable iniciar el tratamiento 1-2 meses antes de comenzar con el tratamiento biológico [3].  La neutropenia se define por un número absoluto de neutrófilos en sangre menor de 1,8 x 10⁹/L en adultos caucásicos, clasificándose en leve (1-1,8 x 10⁹/L), moderada (0,5-1 x 10⁹/L) y grave (<0,5 x 10⁹/L), en el que el riesgo de infecciones es mayor [4]. Los fármacos son causa frecuente de neutropenia, que suele ser transitoria y reversible al suspenderlos. Los efectos adversos más relevantes en la ITL son la intolerancia digestiva y la hepatotoxicidad, con neutropenia como reacción menos común [5]. Describimos el caso de una paciente diagnosticada de infección tuberculosa latente, que al iniciar tratamiento antituberculoso presentó una neutropenia grave reversible al suspender el tratamiento.  Mujer de 46 años diagnosticada de artritis psoriásica en tratamiento con metotrexato 15 mg/semana subcutáneo y prednisona 20 mg cada 24h oral, con falta de respuesta clínica. Se decidió iniciar el tratamiento con certolizumab 400 mg semanas 0, 2 y 4 y mantenimiento 200 mg cada 2 semanas. La paciente acudió al servicio de medicina preventiva para valoración previa a iniciar el tratamiento biológico. El resultado del Mantoux fue positivo (6 mm de induración) y el IGRA negativo. La paciente no presentaba síntomas respiratorios y la radiografía de tórax fue normal, diagnosticándose de infección tuberculosa latente.  Se inició el tratamiento con rifampicina (Rifaldin^®) 600 mg/24h e isoniazida + piridoxina (Cemidon B6^®) 300 mg/50 mg/24h durante 3 meses. Al mes de tratamiento se inició el certolizumab, objetivándose 1,7 x10⁹/L neutrófilos (previo 2,8 x10⁹/L) y 15 días más tarde una neutropenia grave (neutrófilos 0,3x x10⁹/L) (figura 1). Se consensuó con reumatología mantener certolizumab y suspender el tratamiento con isoniazida y rifampicina. Los neutrófilos comienzan a recuperarse 1 semana después de suspender el tratamiento (0,8x10⁹/L), normalizándose completamente 1 mes tras la suspensión. Se decidió reiniciar el tratamiento con isoniazida + piridoxina (Cemidon B6^®), 300 mg/50 mg/24h durante 9 meses, manteniendo neutrófilos normales 3 meses después de iniciar el tratamiento.  Los efectos adversos hematológicos (leucopenia, neutropenia…) secundarios al tratamiento antituberculoso no son frecuentes [5]. La incidencia de leucopenia se estima sobre el 10% [6], siendo inferior al 1% en el caso de neutropenia [7]. Se han descrito como factores de riesgo ser mujer, edad avanzada y diabetes [6]. De los fármacos de primera línea, tanto la rifampicina como la isoniacida se han relacionado con leucopenia y en determinados casos con agranulocitosis. Y en los episodios de neutropenia se relacionan más frecuentemente con la isoniacida, pero también puede ser debida a la rifampicina [8].  Con la evidencia actual, se han reportado diferentes evoluciones clínicas, algunas requirieron ajustes en el esquema terapéutico [8,9], mientras que otras permitieron completar el tratamiento sin modificaciones [10]. En otros estudios [7], se recomienda monitorizar los glóbulos blancos para evitar la progresión hacia agranulocitosis. En algunos casos se ha descrito con éxito el uso de factor estimulante de colonias en aquellos pacientes en los que no se puede suspender el tratamiento antituberculoso [9]. En la ficha técnica de certolizumab se describe como frecuente la leucopenia y neutropenia, pero el tratamiento en nuestro caso se decidió mantener, dado que la cifra de neutrófilos había empezado a descender antes de su inicio y había una relación temporal con el inicio del tratamiento de la ITL. Una vez se retira el tratamiento con isoniazida y rifampicina, se normalizan completamente los valores de neutrófilos y, al reintroducir en monoterapia la isoniazida, los neutrófilos se mantienen en rango de normalidad. La reacción adversa se notificó al sistema español de farmacovigilancia y la asociación de la rifampicina con la neutropenia se clasificó como “probable” según el algoritmo de causalidad de Karch-Lasagna modificado (puntuación: 6). En la mayoría de los casos de la literatura científica, la neutropenia se observa al mes de iniciar el tratamiento antituberculoso, de forma similar al caso de nuestra paciente [8,9]. A pesar de que la toxicidad hematológica es infrecuente en pacientes en tratamiento frente a la ITL (especialmente con INH y RIF) y que la mayoría de las guías clínicas no recomiendan la monitorización rutinaria del hemograma [1], desde nuestra experiencia clínica y observacional recomendamos vigilar, independientemente del seguimiento mensual de transaminasas, el hemograma como mínimo el primer mes de tratamiento.  Financiación Los autores declaran que no han recibido financiación para la realización de este estudio.  Conflicto de intereses Los autores declaran que no presentan conflictos de intereses en relación con el presente artículo.  Contribución de los autores Conceptualización, G.E-M y L.A-A.; redacción-borrador original, G.E-M., L.A-A.; escritura: revisión y edición, G.E-M y L.A-A.; supervisión, A.A-M., R.L-R., B.M-P; Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Referencias

1. Domínguez J, Latorre I, Santin M. Diagnosis and therapeutic approach of latent tuberculosis infection. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2018; 36(5):302-11. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.eimc.2017.11.014
2. Mir Viladrich I, Daudén Tello E, Solano-López G, López Longo FJ, Taxonera Samso C, Sánchez Martínez P, et al. Consensus Document on Prevention and Treatment of Tuberculosis in Patients for Biological Treatment. Arch Bronconeumol. 2016; 52(1):36-45. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.arbres.2015.04.016
3. Iannone F, Cantini F, Lapadula G. Diagnosis of Latent Tuberculosis and Prevention of Reactivation in Rheumatic Patients Receiving Biologic Therapy: International Recommendations. TJ Rheumatol Suppl. 2014; 91:41-6. Disponible en: https://doi.org/10.3899/jrheum.140101
4. Fioredda F, Skokowa J, Tamary H, Spanoudakis M, Farruggia P, Almeida A, et al. The European Guidelines on Diagnosis and Management of Neutropenia in Adults and Children: A Consensus Between the European Hematology Association and the EuNet-INNOCHRON COST Action. HemaSphere. 2023; 30;7(4): e872. Disponible en: https://doi.org/10.1097/HS9.0000000000000872
5. Ortiz De Saracho J, Pantoja Zarza L, Smucler A. Neutropenia tóxica por fármacos antituberculosos [Toxic neutropenia caused by antitubercular drugs]. Arch Bronconeumol. 2000; 36(4): 230-1. Disponible en: https://doi.org/10.1016/S0300-2896(15)30190-3
6. Lin FS, Wu MY, Tu WJ, Pan HQ, Zheng J, Shi JW, et al. A cross-sectional and follow-up study of leukopenia in tuberculosis patients: prevalence, risk factors and impact of anti-tuberculosis treatment. J. Thorac. Dis. 2015; 7(12): 2234-42. Disponible en: https://doi.org/10.3978/j.issn.2072-1439.2015.12.41
7. Nagayama N, Shishido Y, Masuda K, Baba M, Tamura A, Nagai H, et al. Leukopenia due to anti-tuberculous chemotherapy including rifampicin and isoniazid. Kekkaku. 2004; 79(5): 341-8. Disponible en: https://doi.org/10.11400/kekkaku1923.79.341
8. Belloumi N, Ben Bdira B, Bachouche I, Kacem M, Chermiti Ben Abdallah F, Fenniche S. Leukopenia Induced by Anti-Tuberculosis Treatment. Int J Respir Pulm Med. 2018; 5(2). Disponible en: https://doi.org/10.23937/2378-3516/1410093
9. Cormican LJ, Schey S, Milburn HJ. G‐CSF enables completion of tuberculosis therapy associated with iatrogenic neutropenia: Eur Respir J. 2004; 23(4): 649-50. Disponible en: https://doi.org/10.1183/09031936.04.00053804
10. Lee SW, Lee SM, Yoo CG, Kim YW, Han SK, Shim YS, et al. Leukopenia during Treatment with First-Line Anti-Tuberculosis Medication. Respiration. 2005; 72(6): 660-1. Disponible en: https://doi.org/10.1159/000089586