Nuevos antibióticos activos frente a grampositivos

Nuevos antibióticos activos frente a grampositivos

J.E. García Sánchez y M.J. Fresnadillo Martínez
Departamento de Microbiología, Facultad de Medicina, Universidad de Salamanca

Las infecciones por grampositivos han sido y son un problema importante tanto en la comunidad como en el ámbito hospitalario. En la comunidad, basta recordar los cuadros producidos por Streptococcus pneumoniae (neumonía, otitis media aguda y sinusitis), Streptococcus pyogenes (faringoamigdalitis e infecciones cutáneas) y Staphylococcus aureus (numerosas infecciones cutáneas). En el hospital, el papel de los grampositivos ha ido creciendo paulatinamente, por el incremento de su frecuencia absoluta y del número de especies implicadas, hasta el punto de igualar e incluso superar a los gramnegativos. Así, es un hecho constatado que Staphylococcus epidermidis ha desbancado a Escherichia coli como primer agente productor de bacteriemia (1).

Este cambio de etiología depende de diversos factores, entre los que destacan el aumento de pacientes susceptibles (inmunodeprimidos, receptores de trasplantes, etc.), la mayor implantación de materiales extraños (prótesis, catéteres, sondas, derivaciones, marcapasos, etc.) y la sobreinfección secundaria a la amplia utilización de antimicrobianos con actividad preferente frente a gramnegativos (cefalosporinas de tercera generación, aztreonam, fluoroquinolonas) (2). En los dos ámbitos, además, existe una preocupación añadida: el incremento de la resistencia a los antimicrobianos a los que habitualmente eran sensibles (3). Este hecho es trascendental ya que no sólo limita las posibilidades terapéuticas, sino que ­y esto es decisivo en la comunidad­ en muchas ocasiones tiene un impacto sobreañadido en aquellas enfermedades en las cuales la vía oral es de elección.

Sin embargo, aunque nunca hay que olvidar que la resistencia constituye un grave problema, y real, al hablar de ella a veces se tiende a dramatizar, a crear confusión, a no ser objetivo y a sacar de contexto datos concretos que sólo tienen sentido y trascendencia en el espacio, el tiempo y el marco adecuados. Así, el impacto real de la resistencia sólo se puede valorar si se dispone de datos fiables de sensibilidad locorregional y nacional. Y no sólo eso, sino que deben ser datos actuales, ya que la variabilidad de la sensibilidad tiene como consecuencia la pérdida de validez de los estudios en plazos de tiempo muy cortos (4). Por otra parte, las situaciones excesivamente dramáticas pueden derivar de los propios datos publicados, puesto que la mayoría de los estudios de sensibilidad se realizan con cepas seleccionadas que, generalmente, proceden de aislamientos de fallos de la terapia empírica, tanto comunitaria como nosocomial.

Por ello, y en aras de la objetividad, el primer e imprescindible paso es analizar la situación, aquí y ahora, de la etiología y la sensibilidad. En la comunidad destaca la creciente resistencia de S. pneumoniae a la penicilina y otros betalactámicos, macrólidos, cotrimoxazol, tetraciclina y cloranfenicol, con la preocupante circunstancia de que las cepas resistentes a la penicilina suelen presentar resistencia cruzada con los otros antimicrobianos (5). Atendiendo a datos procedentes de 1685 cepas aisladas de infecciones de vías respiratorias entre noviembre de 1998 y octubre de 1999, la resistencia a la penicilina, utilizando los nuevos puntos de corte establecidos en el año 2000 por el National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) (6), se cifra en torno al 50% de los aislamientos, incluyendo cepas resistentes (21,9%) y con resistencia intermedia (28,3%) (7). La resistencia a las cefalosporinas de tercera generación parenterales se sitúa en torno al 10% (8). Además, en nuestro medio se está observando un fenómeno preocupante, el desplazamiento hacia la alta resistencia, de forma que actualmente la resistencia a la penicilina se establece, en un elevado porcentaje de casos, a partir de cepas con alta resistencia (8). La situación de los macrólidos no es mucho más halagüeña, pues el 35% de las cepas muestran resistencia a la eritromicina, destacando el fenotipo constitutivo (93,7%) (7). ¿Qué repercusiones reales, qué implicaciones prácticas, tiene este fenómeno? En general puede afirmarse que, excepto en las infecciones del sistema nervioso central, la utilización de penicilina y amoxicilina a altas dosis puede ser eficaz (9). Además, el establecimiento de los nuevos puntos de corte para aminopenicilinas frente a S. pneumoniae por el NCCLS tiene como consecuencia que el 90% de las cepas se consideran sensibles a la amoxicilina a dosis elevadas (6), y junto con la propuesta de redefinición de los puntos de corte por el CDC corroboran y compatibilizan la realidad clínica con los estudios in vitro (10). A pesar de ello, es necesario señalar que ante cepas que tengan una CMI de penicilina >4 mg/l hay que pensar en otras alternativas.

La resistencia de S. pyogenes no supone un problema clínico porque sigue siendo uniformemente sensible a la penicilina, y los macrólidos de 16 átomos también muestran una buena actividad (11, 12). La resistencia de Streptococcus viridans puede tener trascendencia a la hora de establecer quimioprofilaxis en pacientes con valvulopatías tras manipulaciones dentales (13).

La resistencia de S. aureus a la meticilina, fenómeno hasta hace poco tiempo exclusivamente nosocomial, está cobrando cada vez más importancia en la comunidad, pues el hospital y la comunidad no son ecosistemas cerrados sino que están íntimamente relacionados y las modificaciones en uno repercuten, a corto o largo plazo, en el otro. En el Hospital Universitario de Salamanca, el 15% a 16% de los aislamientos de S. aureus procedentes de la comunidad muestran resistencia a la meticilina (datos no publicados).

La situación es más compleja en el hospital, donde hay que considerar no sólo estas especies bacterianas sino muchas más. S. aureus tiene una especial importancia por dos motivos fundamentales: la resistencia a la meticilina (SARM) y la aparición de cepas con sensibilidad disminuida a los glucopéptidos (GISA). La resistencia a la meticilina constituye un problema serio en muchos hospitales, con cifras que oscilan entre el 40% y el 50% (14), situación que se agrava en servicios como las UCI. Las cepas con sensibilidad disminuida a los glucopéptidos posiblemente han sido infradetectadas e infravaloradas. Según datos, comunicados recientemente, procedentes de 16.053 cepas de S. aureus aisladas entre 1992 y 1999, el 0,8% mostraban sensibilidad disminuida a la teicoplanina (89,5% con CMI = 4 mg/l, 10% con CMI = 8 mg/l y 1% con CMI = 16 mg/l) y el 0,3% sensibilidad disminuida a la vancomicina (14). Para S. epidermidis y otros estafilococos coagulasa negativos estos comentarios pueden ser oportunos, pues a la alta frecuencia con que presentan resistencia a la meticilina hay que añadir la aparición de cepas de S. epidermidis con sensibilidad disminuida a la teicoplanina, y de cepas de Staphylococcus haemolyticus y otros estafilococos coagulasa negativos resistentes a los glucopéptidos (15, 16). Los enterococos, importantes patógenos nosocomiales con un papel prioritario en inmunodeprimidos, no han escapado a esta situación, destacando Enterococcus faecium resistente a la penicilina y los glucopéptidos. En nuestro medio, de momento, la situación no es procupante ya que las cifras de resistencia a la vancomicina oscilan entre el 0% y el 9%, con un elevado porcentaje de hospitales donde no se ha detectado ningún aislamiento resistente (17, 18). Sin embargo, no hay que descartar que la prevalencia de la resistencia a los glucopéptidos, tanto de enterococos como de estafilococos, sea más elevada debido, posiblemente, a dificultades metodológicas de detección (17, 19). Tampoco se puede obviar la resistencia a los aminoglucósidos, que puede complicar el tratamiento de cuadros por enterococos (18). Otros grampositivos que han despertado interés en nuestro medio, por su cada vez más frecuente implicación en infecciones en neutropénicos y en pacientes con otras situaciones predisponentes, y por las elevadas tasas de resistencia que presentan, son los estreptococos viridans, Corynebacterium spp., Bacillus spp., Leuconostoc spp., etc. (2).

Ante este panorama, la industria farmacéutica, tras años de marasmo en el campo de los antiinfecciosos, ha retomado el interés por la investigación en antimicrobianos, y concretamente en antimicrobianos activos frente a grampositivos, como se puede deducir únicamente consultando las comunicaciones presentadas en los últimos Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICACC). Las vías y estrategias seguidas consisten en la modificación de antimicrobianos ya conocidos, la obtención de moléculas con estructuras y funciones nuevas y el redescubrimiento de antimicrobianos que quedaron en un segundo plano, por el poco interés de las infecciones por grampositivos en el momento de su hallazgo y por el desarrollo de los betalactámicos (20). Por otra parte, no hay que olvidar que el desarrollo de un nuevo antimicrobiano es un proceso largo y no exento de dificultades, que obliga a abandonar muchas moléculas en diferentes fases de investigación, algunas muy prometedoras desde un punto de vista microbiológico. Uno de los problemas más trascendentes, que ha impactado incluso sobre antimicrobianos ya comercializados, es la toxicidad. En este sentido hay que destacar lo ocurrido con algunas quinolonas con muy buena actividad antineumocócica (temafloxacino, esparfloxacino, trovafloxacino y grepafloxacino), pero que por problemas de toxicidad específica ligada a su molécula han tenido que ser retiradas del mercado. Por esto, cuando se analizan nuevos antimicrobianos que pueden tener interés clínico es prudente referirse únicamente a aquellos que ya se han comercializado o cuya comercialización está próxima, pues a su seguridad unen la demostración de eficacia clínica y microbiológica. Sin embargo, la valoración debe realizarse con cuidado, pues habitualmente su actividad se compara con la terapia estándar (y con cepas sensibles a ésta) y no con las alternativas válidas en caso de resistencia.

Frente a bacterias grampositivas, en este momento, existen importantes novedades. Por un lado, antimicrobianos con un espectro amplio que engloban la mayoría de los patógenos respiratorios, entre los que S. pneumoniae es el "líder", y que están en consonancia con la tendencia actual de utilizar una terapia empírica de amplio espectro y segura. En esta línea están los cetólidos y otros derivados de los macrólidos, que recientemente han sido tratados en esta revista por Gobernado (21), y las nuevas fluoroquinolonas de cuarta generación, como moxifloxacino y gatifloxacino. Por otro lado, hay que hablar de moléculas con un espectro muy centrado en grampositivos, como la linezolida, primer representante comercializado de una nueva clase de antimicrobianos, las oxazolidinonas, y quinupristina-dalfopristina. Para otras sustancias nuevas habrá que esperar, pues muchas no han podido salvar los escollos hallados en su proceso de desarrollo (everninomicinas) y otras, nacidas como respuesta a los problemas de resistencia actuales, se encuentran aún en fases poco avanzadas que, a priori, no garantizan su utilidad clínica (nuevos glucopéptidos como LY 333328, glicilciclinas como GAR-936, péptidos catiónicos, etc.). Una situación intermedia ocupan sitafloxacino, una trifluoroquinolona, y gemifloxacino, una naftiridona, ambos con muy buena actividad frente a S. pneumoniae y otros grampositivos (22, 23), y daptomicina, un lipopéptido natural obtenido de Streptomyces roseosporus con actividad frente a grampositivos multirresistentes, que se encuentra actualmente en fase III (24).

Moxifloxacino y gatifloxacino son dos nuevas 8-metoxiquinolonas. La presencia de este radical se ha relacionado, frente a los grampositivos, con un incremento en la inhibición de la subunidad A de la girasa, un aumento de la actividad bactericida (particularmente en mutantes en estos genes) y un bajo poder inductor de resistencia (25). Además, las quinolonas que lo poseen no son fototóxicas, a diferencia de las que tienen sustituciones halogenadas. Ambos están incluidos en la cuarta generación, es decir, son activos frente a grampositivos, gramnegativos y anaerobios, y son eficaces en infecciones sistémicas. Además, tienen un espectro completo de patógenos respiratorios, ya que incluyen tanto a bacterias típicas como atípicas. En los grampositivos su gran aportación es la elevada actividad frente a S. pneumoniae, patógeno guía por su frecuencia y trascendencia en el tratamiento de la infección respiratoria, lo cual las diferencia fundamentalmente de las quinolonas de otras generaciones. Otras indicaciones están limitadas por su actividad marginal frente a SARM y enterococos (26, 27).

Moxifloxacino, desarrollado por Bayer, ha sido autorizado en España para el tratamiento de neumonía, agudización de EPOC y sinusitis aguda. Hasta el momento la única presentación disponible era la oral, pero en noviembre de este año se solicitó a la FDA americana la aprobación de una presentación para vía intravenosa. De las quinolonas disponibles es la que presenta mayor actividad intrínseca frente a S. pneumoniae, con CMI₉₀ que oscilan entre 0,125 y 0,25 mg/l (concentraciones muy alejadas del punto de corte generalmente admitido: 2 mg/l), siendo ocho veces más activa que levofloxacino (26). Aunque se ha comunicado que la resistencia a la penicilina no se asocia con resistencia a las quinolonas (28), estudios recientes demuestran que las cepas resistentes a la penicilina muestran una mayor resistencia a las quinolonas que las sensibles (29). Además, el moxifloxacino es activo frente a cepas con resistencia moderada al ciprofloxacino (CMI = 4-8 mg/l), resultantes habitualmente de una mutación en parC. Así, en el estudio de Chen y cols. (29) sobre 75 cepas resistentes al ciprofloxacino, el moxifloxacino inhibió al 88%, el gatifloxacino al 75% y el levofloxacino al 65% de las cepas.

La aparición de resistencia a las quinolonas en S. pneumoniae se ha relacionado con su alto consumo (29). En España, a pesar del elevado consumo en otras infecciones (urinarias), Liñares y cols. (30) han comunicado una resistencia al moxifloxacino de sólo un 0,1%. Además, no se ha comunicado la aparición de resistencia durante el tratamiento, como ha ocurrido con otras quinolonas (levofloxacino, ciprofloxacino) (30, 31), probablemente porque para su resistencia sea necesaria una doble mutación en parC y gyrA, y cuando solamente existe la primera las cepas son aún sensibles pero con resistencia de bajo grado al ciprofloxacino (32).

El moxifloxacino presenta parámetros farmacocinéticos muy favorables, incluida una elevada biodisponibilidad oral y una alta penetración en los tejidos, células y fluidos respiratorios, superior a las CMI₉₀ de S. pneumoniae, patógeno determinante de la terapia antiinfecciosa respiratoria, como se ha mencionado. La prolongada semivida de eliminación justifica la dosificación de una vez al día, y su eliminación mixta (hepática, transintestinal y renal ­esta última moderada­) evita la necesidad de ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal o hepática. En contrapartida, la eliminación digestiva condiciona un mayor impacto ecológico en la flora intestinal. No se metaboliza por el citocromo P450, por lo que no presenta interacciones medicamentosas con fármacos que sí lo utilizan. La toxicidad, talón de Aquiles de otras quinolonas, es únicamente la general de su clase, y hasta la fecha no se han descrito nuevos efectos tóxicos específicos ligados a su molécula (26).

La alta actividad intrínseca frente a S. pneumoniae hace que los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos predictores de eficacia clínica, erradicación microbiológica y baja inducción de resistencias sean superiores a los que muestran otras quinolonas, tanto considerando la fracción sérica total como la libre. Así, el área bajo la curva inhibitoria (ABC_24h/CMI₉₀) y el cociente de inhibición (C_máx/ CMI₉₀) superan las cifras de 100-125 y 10-12, respectivamente (33).

En los estudios clínicos publicados, todos con el apoyo económico del laboratorio comercializador, en los que está o puede estar implicado S. pneumoniae, los resultados clínicos y de erradicación microbiológica son similares a los de las moléculas comparadas, aunque sería importante disponer de datos fidedignos en infecciones documentadas por cepas con alta resistencia a la penicilina y los macrólidos.

El gatifloxacino, descubierto por Kyorin y licenciado para Estados Unidos, Canadá y otros países a Bristol-Myers Squibb, y para Europa a Grünenthal, es otra nueva 8-metoxiquinolona. Su comercialización ha sido aprobada por la FDA en el año 2000 y en España es previsible su introducción en el mercado en un periodo moderado, no inmediato, de tiempo. En Estados Unidos sus indicaciones son las generales de las quinolonas.

Frente a S. pneumoniae el gatifloxacino es un poco menos activo que el moxifloxacino (CMI₉₀ = 0,5 mg/l), pero dos a cuatro veces más activo que el levofloxacino. Esto determina que los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos se sitúen entre los de ambos antimicrobianos, dado que sus ABC y C_máx son similares (27). Los parámetros farmacocinéticos también son semejantes, excepto la semivida de eliminación, que es inferior a la del moxifloxacino. Además, se elimina exclusivamente por vía renal, hecho que, a pesar de requerir ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal, le otorga utilidad en infecciones urinarias (27).

Como con moxifloxacino, los estudios clínicos llevados a cabo con gatifloxacino, financiados por las compañías comercializadoras, han proporcionado unos resultados clínicos y microbiológicos semejantes a los de los antimicrobianos comparados.

Según todo lo expuesto anteriormente, las quinolonas de cuarta generación son de elección en el tratamiento empírico de las infecciones respiratorias en que puedan estar implicadas cepas de S. pneumoniae claramente resistentes a la penicilina y las aminopenicilinas, para garantizar la seguridad en el espectro, tendencia actual del tratamiento empírico.

Aunque descubiertas hace aproximadamente 40 años, las estreptograminas son antimicrobianos poco conocidos en España, a pesar de la frecuencia con que nos referimos a ellas al hablar de resistencia MLS_B (macrólidos-lincosamidas-estreptograminas tipo B). En otros países europeos, por ejemplo Francia, la pristinamicina (producida por Streptomyces pristinaespiralis) está comercializada desde la década de 1970 como antiestafilocócico y para el tratamiento de infecciones respiratorias (34). La virginiamicina (producida por Streptomyces virginiae) se ha utilizado como promotor del crecimiento en animales, aunque su utilización ha sido prohibida por la Unión Europea (35).

Una de las características diferenciales de las estreptograminas es que no son fármacos puros sino que están constituidos por diferentes principios activos, por diferentes péptidos cíclicos (pristinamicina I_A, I_C, II_A, II_B, o virginiamicina S₁ y M₁) que pertenecen a uno de los siguientes grupos químicos: macrolactonas poliinsaturadas o hexadepsipéptidos cíclicos. Las primeras se denominan estreptograminas A y las segundas estreptograminas B (34).

La pristinamicina tiene un espectro interesante que abarca a muchas especies patógenas (respiratorias y anaerobias) grampositivas. Su gran limitación, que impide su uso hospitalario en infecciones graves, es su insolubilidad en agua, que hace imposible la administración intravenosa. Por ello, el desarrollo de derivados solubles ha constituido el punto de mira más importante en el desarrollo de estos antimicrobianos. En este sentido, Rhône-Poulenc (actualmente Aventis) desarrolló una asociación sinérgica y soluble en agua de una estreptogramina A y una estreptogramina B, la quinupristina-dalfopristina. La quinupristina (estreptogramina B) es un derivado semisintético de la pristinamicina I_A, y la dalfopristina (estreptogramina A) de la pristinamicina II_B. Su asociación en proporción 30:70 es conocida con el nombre comercial de Synercid^®. En septiembre de 2000 fue autorizada por la FDA y, tras su aprobación por la Unión Europea, estará disponible próximamente en España. Se ha utilizado en infecciones de piel y tejidos blandos, osteoarticulares, intraabdominales, urinarias, endocarditis, neumonía nosocomial y bacteriemia (36). Sin embargo, la participación de gramnegativos en muchos de estos cuadros obliga a la asociación con agentes activos frente a tales microorganismos.

La asociación de una estreptogramina A y una estreptogramina B no es un hecho fortuito, y en el Synercid^® únicamente se copia lo que ocurre en la naturaleza, ya que la acción bacteriostática individual de cada componente se transforma en bactericida al asociarlos (CMB = 2 ´ CMI a 4 ´ CMI). Este efecto, como es lógico comprender, se pierde cuando hay resistencia a alguno de sus componentes.

Las estreptograminas actúan inhibiendo la síntesis de proteínas en su fase de elongación, uniéndose a la subunidad ribosómica 50S. Las estreptograminas A (dalfopristina) inactivan la peptidiltransferasa y dan lugar a la aparición de cambios conformacionales en el ribosoma que constriñen el canal de liberación del péptido naciente e incrementan la afinidad por las estreptograminas B (quinupristina), que también constriñen el canal de liberación del péptido en un lugar diferente e inhiben la formación del puente peptídico (36).

El espectro de quinupristina-dalfopristina incluye S. aureus y estafilococos coagulasa negativos sensibles o resistentes a la meticilina, S. pneumoniae con independencia de su sensibilidad a la penicilina y los macrólidos, otros estreptococos y Corynebacterium jeikeium; todas estas bacterias suelen ser muy sensibles. E. faecium, incluyendo cepas resistentes a glucopéptidos y aminoglucósidos, también suelen ser sensibles (hay cepas resistentes), aunque se requieren concentraciones superiores para lograr su inhibición. Enterococcus faecalis, por el contrario, no entra dentro de su espectro. Otros grampositivos aislados con menos frecuencia, como Leuconostoc spp., importante en neutropénicos debido a su resistencia intrínseca a los glucopéptidos, también son sensibles. Asimismo esta asociación es activa frente a algunos gramnegativos (Neisseria spp., Moraxella catarrhalis, Legionella spp. y algunas cepas de Haemophilus influenzae), Chlamydia spp., Mycoplasma pneumoniae y anaerobios grampositivos (37).

La resistencia se ha descrito sobre todo en Staphylococcus spp. y en E. faecium. Puede aparecer a dalfopristina, a quinupristina o a los dos componentes. La resistencia a la dalfopristina se asocia a resistencia a la asociación de estreptogramina A y estreptogramina B, mientras que la resistencia a la quinupristina no implica indefectiblemente resistencia a la asociación. La resistencia a los dos componentes está relacionada con resistencia de alto grado (38). La resistencia a la dalfopristina se debe a acetiltransferasas codificadas por los genes vat(A) (virginiamycin acetyltransferase), vat(B) y vat(C) en estafilococos, vat(D), vat(E) ­anteriormente denominadas sat(A) (streptogramin A acetyltransferase)­ y sat(G) en enterococos, y a bombas de expulsión codificadas por vga(A) (virginiamycin A) y vga(B). La resistencia a la quinupristina se debe fundamentalmente a la producción de una metilasa constitutiva de la adenina del RNAr 23S, codificada por los genes erm (macrolide streptogramin resistance). Es el fenotipo MLS_B constitutivo. Menos impacto tiene la resistencia por hidrólisis del anillo depsipeptídico codificada por los genes de resistencia vgb (virginiamycin B) (38, 39). Pero, en España, ¿es importante el impacto de esta resistencia? La más trascendente es la resistencia a la quinupristina mediada por la metilasa codificada por erm (fenotipo MLS_B constitutivo) y, aunque con un impacto distinto en diferentes especies, puede comprometer el poder bactericida de Synercid^®.

En cuanto a sus propiedades farmacocinéticas, cabe destacar una semivida de eliminación corta (una hora para quinupristina y 0,75 horas para dalfopristina), una elevada fijación proteica y una buena penetración en tejidos, fluidos (no LCR) y células (macrófagos y polimorfonucleares). Se elimina por vía hepática (75% a 80%) y renal (15% a 20%). Se metaboliza por el citocromo P450, por lo que es necesario considerar la posibilidad de interacciones medicamentosas al decidir su prescripción. Se dosifica a razón de 7,5 mg/kg cada 8 o 12 horas. Las reacciones adversas más importantes derivan de su acción irritativa venosa, que obliga a la administración mediante un catéter venoso central. No es infrecuente la aparición de artralgias y mialgias (40).

De la experiencia clínica acumulada y derivada de estudios comparativos, no comparativos y del uso compasivo, se deduce que quinupristina-dalfopristina es una alternativa para el tratamiento de las infecciones hospitalarias por E. faecium, Staphylococcus spp. o Streptococcus spp. resistentes a otros antimicrobianos considerados de elección. Por este motivo, su utilización en nuestro medio estará condicionada por la resistencia de la flora grampositiva nosocomial, sometida a amplias variaciones geográficas e incluso entre hospitales. Obviamente, su selección también dependerá de la existencia de fenómenos adversos o alérgicos y de la existencia de tolerancia (ausencia de capacidad bactericida) a los antimicrobianos de elección. Es importante comprobar no sólo la sensibilidad de los aislamientos a Synercid^® sino también el que ejerza su acción bactericida y, en este sentido, es sencillo determinar el mecanismo de resistencia parcial más habitual, el MLS_B constitutivo.

En abril de 2000 fue aprobada por la FDA la linezolida, primer representante con utilidad clínica de una nueva clase de antimicrobianos, las oxazolidinonas, que próximamente estará comercializada en España. Realmente es el primer antimicrobiano totalmente distinto introducido en décadas.

Las primeras oxazolidinonas fueron descubiertas en 1987 por Slee y cols., de laboratorios DuPont, y abandonadas por problemas de toxicidad (41). Posteriormente Upjohn (actualmente Pharmacia) desarrolló dos compuestos fluorados, linezolida (U-100766) y epezolida (U-100592), seleccionando el primero por sus mejores características (42). En la actualidad varios laboratorios han registrado numerosos principios activos de este grupo. Son quimioterápicos obtenidos por síntesis y comparten una estructura básica bicíclica, la feniloxazolidin-2-ona. Los distintos principios activos son fruto de sustituciones en estos anillos. Hasta el momento existen algunas sustituciones casi constantes, como es la metil acelamida (S) en el anillo oxazolidinona, que es esencial para su actividad, y el flúor en meta, que también la incrementa. Los distintos antimicrobianos se obtienen por sustituciones en el anillo benzil. La linezolida tiene un radical morfolina (43).

Las oxazolidinonas inhiben la síntesis de proteínas mediante un mecanismo de acción único: se unen al ribosoma 50S e inhiben la síntesis de proteínas, bloqueando la formación del complejo de iniciación. Este hecho determina que, a priori, no exista resistencia cruzada con otros antimicrobianos. Son bacteriostáticos, como la mayoría de los antimicrobianos que inhiben la síntesis de proteínas, a excepción de los aminoglucósidos y la asociación estreptogramina A-estreptogramina B, aunque muchos neumococos son destruidos. Éste puede ser un punto débil de estas moléculas, pues en infecciones graves (endocarditis, bacteriemias) y en inmunodeprimidos tradicionalmente se ha recomendado el uso de antimicrobianos bactericidas. Son antimicrobianos activos casi exclusivamente sobre grampositivos. Así, en el espectro de la linezolida se incluyen S. pneumoniae y S. pyogenes con CMI₉₀ de 0,5 a 1 mg/l, estreptococos de los grupos C, G y S. viridans con CMI₉₀ de 2 mg/l, y E. faecium, E faecalis, S. aureus y S. epidermidis con CMI₉₀ de 2 a 4 mg/l. El punto de corte de sensibilidad se ha situado en 4 mg/l. También es activa sobre Listeria monocytogenes, Corynebacterium spp., Bacillus spp., anaerobios grampositivos y Mycobacterium tuberculosis (44).

La linezolida puede ser administrada por vía oral o intravenosa, con una biodisponibilidad similar. Hay que resaltar su semivida de eliminación, de cinco a siete horas, que permite la dosificación en dos veces al día, habitualmente 600 mg. Es metabolizada por oxidación del anillo morfolina, produciendo metabolitos activos. La eliminación es eminentemente renal, con un 30% de producto inalterado. No utiliza el citocromo P450, por lo que no se producen interacciones con fármacos que sí lo utilizan (44). Es un inhibidor reversible y no selectivo de la monoaminooxidasa, hecho que contraindica su administración simultánea con alimentos ricos en tiramina e implica el riesgo de incremento de la presión arterial cuando se utiliza conjuntamente en pacientes que toman agentes adrenérgicos. También existe riesgo de síndromes serotoninérgicos (45). Su perfil de seguridad es bueno, con escasos efectos adversos, destacando diarrea, dolor de cabeza y náuseas; también se ha descrito trombocitopenia, alteraciones cutáneas y alteraciones de coloración de la lengua. De momento está contraindicada en la edad pediátrica.

En los estudios clínicos llevados a cabo con el soporte de la compañía fabricante, los resultados clínicos y bacteriológicos han sido similares a los de los antimicrobianos con que se ha comparado. Se han comunicado éxitos en caso de resistencia o de fracaso con otros antimicrobianos (46).

Aunque el desarrollo de resistencia in vitro es difícil, se han comunicado dos casos de E. faecium en infecciones relacionadas con catéter (47).

Según lo expuesto, la linezolida es una buena alternativa en infecciones por cocos grampositivos multirresistentes, en caso de alergia, intolerabilidad o ausencia de respuesta a los antimicrobianos de elección. En la comunidad, la FDA ha autorizado su uso en infecciones de piel y tejidos blandos y en la neumonía, aunque en nuestro medio debe considerarse una "alternativa de las alternativas". En las infecciones de piel y tejidos blandos su utilización dependerá de la evolución de la diseminación de la resistencia a la meticilina de S. aureus. En el hospital tiene estas mismas indicaciones y también puede ser utilizada, al menos, en infecciones intraabdominales, infecciones del tracto urinario y bacteriemia, en las que puede estar implicado E. faecium. El empleo en bacteriemia, en endocarditis, en pacientes inmunodeprimidos, etc. deberá ser fundamentado con ensayos clínicos debido a su carácter bacteriostático, salvo que no exista otra alternativa terapéutica válida. Su empleo empírico nosocomial implica la necesidad absoluta de asociar antimicrobianos con actividad frente a gramnegativos, y en algunos casos frente a anaerobios. No obstante, en cualquier situación, su empleo debe ser documentado microbiológicamente.

En ocasiones es difícil el cumplimiento de estas premisas, pues la vía oral es muy atractiva, bien aceptada y permite una terapia secuencial y altas hospitalarias más tempranas. En la comunidad, además, suponen una alternativa oral a la teicoplanina intramuscular o la vancomicina intravenosa.

A pesar de la existencia de estos buenos antimicrobianos, la prudencia y el buen uso exigidos obligan a restringir su utilización y a utilizar los antimicrobianos de elección habitual si no hay resistencia, ausencia de respuesta o intolerabilidad. De esta forma se evitará o retrasará la aparición de resistencia. Por otra parte, la industria está obligada a emitir y difundir una información veraz que propicie el uso correcto de los nuevos antimicrobianos.

No debemos olvidar la eficacia de las medidas de prevención, derivadas de una buena educación sanitaria, y en antimicrobianos del control de la aparición y diseminación de infecciones y resistencias en general y de grampositivos en particular.

BIBLIOGRAFIA

1.Vaqué, J. y grupo de trabajo EPINE. Evolución de la prevalencia de las infecciones nosocomiales en los hospitales españoles. EPINE 1990-1997. Sociedad Española de Medicina Preventiva, Salud Pública e Higiene, Madrid 1998.

2.García-Rodríguez, J.A., García Sánchez, E. El resurgimiento de los grampositivos: Razones, significado clínico y posibilidades de control. Rev Clin Esp 1997; 197: 3-11.

3.Cohen, M.L. Epidemiology of drug resistance. Implications for a post- antimicrobial era. Science 1992; 257: 1050-1055.

4.García Sánchez, J.E., Fresnadillo Martínez, M.J. Terapia antimicrobiana y medicina basada en la evidencia. Rev Esp de Quimioterap 2000; 13: 13-16.

5.Kaplan, S.L., Mason, E.O., Jr. Management of infections due to antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae. Clin Microbiol Rev 1998; 11: 628-644.

6.National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. Approved standard, Document M7-A5. NCCLS, Wayne, PA 2000.

7.Pérez Trallero, E., Bouza, E., García de Lomas, J., García Rodríguez, J.A., García Rey, C. Antimicrobial susceptibility of 1685 Streptococcus pneumoniae isolates from respiratory infections in Spain (1998-1999). 40th ICAAC, Toronto 2000; Abstract 1801.

8.Baquero, F., García-Rodríguez, J.A., García de Lomas, J., Aguilar, L. and the Spanish Surveillance Group for Respiratory Pathogens. Antimicrobial resistance of 1113 Streptococcus pneumoniae isolates from patients with respiratory tract infections in Spain: Results of a 1-year (1996-1997) multicenter surveillance study. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 357-359.

9.Pallarés, R., Viladrich, P.F., Liñares, J., Cabellos, C., Gudiol, F. Impact of antibiotic resistance on chemotherapy for pneumococal infections. Microb Drug Resist 1998; 4: 339-347.

10.Heffelfinger, J.D., Dowell, S.F., Jorgensen, J.H., Klugman, K.P., Mabry, L.R., Musher, D.M., Plouffe, J.F., Rakowsky, A., Schuchat, A., Whitney, C.G., and The Drug-Resistant Streptococcus pneumoniae Therapeutic Working Group. Management of community-acquired pneumonia in the era of pneumococcal resistance. Arch Intern Med 2000; 160: 1399-1408.

11.Baquero, F., García-Rodríguez, J.A., García de Lomas, J., Aguilar, L. and the Spanish Surveillance Group for Respiratory Pathogens. Antimicrobial resistance of 914 beta-hemolytic streptococci isolated from pharyngeal swabs in Spain: Results of a 1-year (1996-1997) multicenter surveillance study. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 178-180.

12.Alós, J.I., Aracil, B., Otero, J., Torres, C., Gómez-Garcés, J.L. High prevalence of erythromycin-resistant, clindamycin/miocamycin-susceptible (M phenotype) Streptococcus pyogenes: Results of a Spanish multicentre study in 1998. Spanish group for the study of infection in the primary health care setting. J Antimicrob Chemother 2000; 45: 605-609.

13.Reichmann, P., Koning, A., Liñares, J., Alcaide, F., Tenover, F.C., McDougal, L., Swidsinski, S., Hakenbeck, R. A global gene pool for high-level cephalosporin resistance in commensal Streptococcus species and Streptococcus pneumoniae. J Infect Dis 1997; 176: 1001-1012.

14.Cercenado, E., Guinea, J., García-Garrote, F., Cuevas, O., Bouza, E. Methicillin-susceptible Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to glycopeptides in a Spanish Hospital. 40th ICAAC, Toronto 2000; Abstract 1781.

15.Cercenado, E., García-Leoni, M.E., Díaz, M.D., Sánchez-Carrillo, C., Catalán, P., De Quiros, J.C., Bouza, E. Emergence of teicoplanin-resistant coagulase-negative staphylococci. J Clin Microbiol 1996; 34: 1765-1768.

16.Felmingham, D., Brown, D.F., Soussy, C.J. European glycopeptide susceptibility survey of gram-positive bacteria for 1995. European Glycopeptide Resistance Survey Study Group. Diagn Microbiol Infect Dis 1998; 31: 563-571.

17.Alonso-Echanove, J., Robles, B., Jarvis, W.R. and the Spanish VRE Study Group. Proficiency of clinical laboratories in Spain in detecting vancomycin-resistant Enterococcus spp. J Clin Microbiol 1999; 37: 2148-2152.

18.Cisterna, R., Ibarra, K., Morla, A., Cisterna, C., Herreras, A., Borja, J. y Grupo Español de Estudio y Vigilancia de Resistencias. Estudio multicéntrico de resistencias en enterococos. Papel de la teicoplanina. Rev Esp Quimioterap 1999; 12: 237-243.

19.Tenover, F.C. VRSA, VISA and GISA: The dilemma behind the name game. Clin Microbiol Newslett 2000; 22: 49-53.

20.Chopra, I., Hodgson, J., Metcalf, B., Poste, G. The search for antimicrobial agents effective against bacteria resistant to multiple antibiotics. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 497-503.

21.Gobernado, M. Antibióticos cetólidos. Rev Esp Quimioterap 2000; 13: 244-245.

22.Appelbaum, P.C., Hunter, P.A. The fluorquinolone antibacterials: Past, present and future perspectives. Int J Antimicrob Agents 2000; 16: 5-15.

23.Hooper, D.C. New uses for new and old quinolones and the challenge of resistance. Clin Infect Dis 2000; 30: 243-254.

24.Tally, F.P., DeBruin, M. Development of daptomycin for Gram-positive infections. J Antimicrob Chemother 2000; 46: 523-526.

25.Nightingale, C.H. Moxifloxacin: A new antibiotic designed to treat community-acquired respiratory tract infections. A review of microbiologic and pharmacokinetic-pharmacodynamic characteristics. Pharmacotherapy 2000; 20: 245-256.

26.Balfour, J.A., Wiseman, L.R. Moxifloxacin. Drugs 1999; 57: 363-373.

27.Perry, C.M., Barman Balfour, J.A., Lamb, H.M. Gatifloxacin. Drugs 1999; 58: 683-696.

28.Schito, G.C., Debbia, E.A., Marchesa, A. The evolving threat of antibiotic resistance in Europe: New data from Alexander Project. J Antimicrob Chemother 2000; 46: S3-S9.

29.Chen, D.K., McGeer, A., de Azavedo, J.C., Low, D.E. Decreased susceptibility of Streptococcus pneumoniae to fluoroquinolones in Canada. Canadian Bacterial Surveillance Network. N Engl J Med 1999; 341: 233-239.

30.Liñares, J., Tubau, F., Pallarés, R., Ferrandiz, M.J. Prevalence of resistanse to fluoroquinolones in clinical isolates of Streptococcus pneumoniae. 40th ICAAC, Toronto 2000; Abstract 2106.

31.Legg, J.M., Bint, A.J. Will pneumococci put quinolones in their place? J Antimicrob Chemother 1999; 44: 425-427.

32.Bast, D.J., Low, D.E., Duncan, C.L., Kilburn, L., Mandell, L.A., Davidson, R.J., de Azavedo, J.C. Fluoroquinolone resistance in clinical isolates of Streptococcus pneumoniae: Contributions of type II topoisomerase mutations and efflux to levels of resistance. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 3049-3054.

33.Craig, W.A. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: Rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis 1998; 26: 1-12.

34.Livermore, D.M. Quinupristin/dalfopristin and linezolid: Where, when, which and whether to use? J Antimicrob Chemother 2000; 46: 347-350.

35.Martel, J.L., Chaslus-Dancla, E. Aspects practiques de la résistance aux antibiotics en médecine vétérinaire. Med Mal Infect 2000; 3: 173-177.

36.Low, D.E. Quinupristin/dalfopristin: Spectrum of activity, pharmacokinetics, and initial clinical experience. Microb Drug Resist 1995; 1: 223-234.

37.Nadler, H., Dowzicky, M.J., Feger, C., Pease, M.R., Prokocimer, P. Quinupristin/dalfopristin: A novel selective-spectrum antibiotic for the treatment of multi-resistant and other Gram-positive pathogens. Clin Microbiol Newslett 1999; 21: 103-112.

38.Soltani, M., Beighton, D., Philpott-Howard, J., Woodford, N. Mechanisms of resistance to quinupristin/dalfopristin among isolates of Enterococcus faecium from animals, raw meat, and hospital patients in western Europe. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 433-436.

39.Roberts, M.C., Sutcliffe, J., Courvalin, P., Jensen, L.B., Rood, J., Seppälä, H. Nomenclature for macrolide and macrolide-lincosamide-streptogramin B resistance determinants. Antimicrob Agenst Chemother 1999; 43: 2823-2830.

40.Linden, P. Quinupristin-dalfopristin. Current Infect Dis Rep 1999; 1: 480-487.

41.Slee, A.M., Wuonola, M.A., McRipley, R.J., Zajac, I., Zawada, M.J., Bartholomew, P.T., Gregory, W.A., Forbes, M. Oxazolidinones, a new class of synthetic antibacterial agents: In vitro and in vivo activities of DuP 105 and DuP 721. Antimicrob Agents Chemother 1987; 31: 1791-1797.

42.Ford, C.W., Hamel, J.C., Stapert, D., Moerman, J.K., Hutchinson, D.K., Barbachyn, M.R., Zurenko, G.E. Oxazolidinones: New antibacterial agents. Trend Microbiol 1997; 5: 196-2000.

43.Lundstrom, T.S., Sobel, J.D. Antibiotics for gram-positive bacterial infections. Vancomycin, teicoplanin, quinupristin/dalfopristin and linezolid. Infect Dis Clin North Am 2000; 14: 463-474.

44.Clemett, D., Markham, A. Linezolid. Drugs 2000; 59: 815-827.

45.Patterson, J.E. New Gram-positive agents in nosocomial infection. Curr Opin Infect Dis 2000; 13: 593-598.

46.McNeil, S.A., Clark, N.M., Chandrasekar, P.H., Kauffman, C.A. Successful treatment of vancomycin-resistant Enterococcus faecium bacteremia with linezolid after failure of treatment with Synercid (quinupristin/dalfopristin). Clin Infect Dis 2000; 30: 403-404.

47.Linden, P., Parkinson, D., Pasculle, A.W., Birminghan, M., Zurenco, G., Hafkin, B., Batts, D. Isolation of a vancomycin-resistant enterococcal strain with reduced susceptibility to linezolid. 39th ICAAC, San Francisco 1999; Abstract 1105.