Nuevos antifúngicos. Presente y futuro

Este nuevo antifúngico triazólico es un derivado del fluconazol. Presenta una actividad in vitro similar a la del resto de la familia, siendo especialmente activo frente a cepas de levaduras resistentes al fluconazol; sin embargo, su actividad in vitro frente a Aspergillus es débil. Entre los datos farmacológicos más reseñables destaca una vida media diez veces superior a la del fluconazol, una posible intolerabilidad gastrointestinal, eritema, disfunción hepática y prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. Por el momento no se dispone de datos que confirmen interacciones con otros agentes como la rifampicina o los inhibidores de la proteasa. Puede administrarse por vía oral o parenteral. En modelos animales de coccidioidomicosis, histoplasmosis, blastomicosis, criptococosis y candidosis ha mostrado una actividad superior a la de otros azoles, pero no se ha ensayado en modelos de aspergilosis. Los datos disponibles indican que no es activo en la candidosis vaginal experimental por C. glabrata, pero sí en la producida por C. albicans, incluidas las cepas resistentes. Se han obtenido beneficios clínicos en el tratamiento de la candidosis orofaríngea y esofágica en enfermos con sida; sin embargo, en otros estudios clínicos no se ha observado una buena correlación clínica en pacientes con cepas resistentes y es posible que se abandone su desarrollo (113-120).

Este imidazol, similar estructuralmente al lanoconazol, es activo frente a hongos dermatófitos (T. mentagrophytes y Trichophyton rubrum), pero es menos potente que la terbinafina y el lanoconazol (48). En modelos animales de tinea pedis, una solución al 1% consigue la curación micológica después de tres días de tratamiento, por lo que se le considera una buena alternativa para el tratamiento tópico de las dermatofitosis (121).

La molécula del EC-21397 corresponde a la de un imidazol a la cual se han añadido sustituyentes amida dipéptido. Tiene un mecanismo de acción basado en la inhibición selectiva de la N-miristoil transferasa, y es activa in vitro frente a C. albicans (122).

Se trata de un derivado imidazólico (1-(2,4-dicloro-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)1H-imidazol. Frente a levaduras del género Candida y Cryptococcus y hongos dermatófitos esta molécula ha mostrado una eficacia similar a la del clotrimazol y el ketoconazol (CMI 0,064, 0,079 y 0,069 mg/l, respectivamente), así como en modelos animales de dermatofitosis. Los últimos datos se refieren a estudios de fase II, habiéndose utilizado para el tratamiento de la tinea corporis y cruris como antifúngico tópico (123-125).

Estos triazoles incrementan la fracción microsomal del citocromo P-450 de forma similar al fluconazol, a dosis de 12,5 y 25 mg/kg/día, siendo equiparable también el efecto que produce sobre las enzimas hepáticas. In vitro tiene un amplio espectro de acción frente a cepas de Candida y Cryptococcus procedentes de muestras clínicas. Su actividad frente a levaduras es cien veces superior a la del fluconazol, y frente a hongos filamentosos oportunistas es similar a la del itraconazol y el voriconazol (Tabla 3). Ambos compuestos han resultado eficaces, por vía oral, en distintos modelos animales de candidosis sistémica, criptococosis sistémica e intracraneal y aspergilosis, tanto pulmonar como diseminada (Tabla 6). Sus propiedades farmacológicas se resumen en la Tabla 7 (126).

Tabla 6. DP₅₀ (mg/kg) de Z11679, Z11750, itraconazol, fluconazol y voriconazol en distintos modelos animales de infecciones fúngicas (126).

Tabla 7. Parámetros farmacocinéticos de Z11679D en ratón tras administración oral, única y múltiple, de 12,5 mg/kg (126).

Estas sustancias contienen un anillo N-morfolina que les confiere buena actividad frente a C. albicans, Candida spp., C. neoformans e Histoplasma capsulatum. UR-9625 y UR-9746 han sido útiles en el tratamiento de la histoplasmosis diseminada, la meningitis criptocócica, la candidosis y la coccidioidomicosis diseminadas en el modelo murino. En el uR-9625, sustancia heterociclocarboxamida derivada del 3-amino-2-aril-1-azolil-2-butanol, la introducción del grupo amida mejora la actividad frente a hongos filamentosos. Su actividad antifúngica in vitro es superior a la del fluconazol y similar a la del voriconazol (CMI para C. albicans 0,04 mg/l, para C. krusei 0,25 mg/l, para C. glabrata 0,4 mg/l, para C. neoformans 0,01 mg/l y para A. fumigatus 0,5 mg/l), resultando, por vía oral, tan activo como el fluconazol en modelos murinos de candidosis sistémica (5 mg/ kg, p.o., b.i.d, 5 días). Su vida media plasmática en el mono es de 24 horas, 6 horas en la rata y 60 horas en el perro, lo que permitiría utilizar una sola dosis al día. Tiene una excelente biodisponibilidad y no causa signos manifiestos de toxicidad (127-129).

Es un triazol, derivado del fluconazol, con mecanismo de acción similar al del itraconazol, diseñado para su administración por vía oral. Posee capacidad fungicida superior al itraconazol frente a C. neoformans. Inhibe a muchas especies de Aspergillus, Candida, Trichophyton, Microsporum e hifomicetos hialinos, pero no es activo sobre Fusarium, Pseudallescheria, Sporothrix schenkii ni zigomicetos. Su farmacocinética se ha estudiado en ratón, rata y perros, tanto por vía intravenosa como oral, con concentraciones plasmáticas similares a las del itraconazol, pero con una semivida plasmática más larga (4 horas), pudiéndose detectar hasta transcurridas 24 horas. El perfil de seguridad es bueno. Se ha comparado con el fluconazol y el itraconazol en infecciones experimentales murinas causadas por Aspergillus, Candida y Cryptococcus, con similares resultados sobre las cepas sensibles a estos antifúngicos (130-133).

Es un triazol muy soluble en agua a pH fisiológico, derivado 2-fluorobutanamida, que se puede administrar a dosis altas por vía parenteral y también oral. Es activo in vitro sobre muchas especies de Candida y C. neoformans. Los estudios de farmacocinética en modelos animales indican que la absorción oral es casi del 100%, tiene una semivida de eliminación larga (3,2 horas en el ratón y 9,9 horas en el perro), con concentraciones plasmáticas detectables a las 24 horas de su administración. En infecciones experimentales causadas por C. albicans y A. fumigatus ha mostrado igual eficacia que el fluconazol frente a Candida y superior al fluconazol y el itraconazol frente a Aspergillus (134).

Se trata de un derivado triazólico obtenido por modificación de la piperazina que ha mostrado una buena actividad antifúngica in vitro, comparable a la del itraconazol y la amfotericina B y superior a la del fluconazol frente a levaduras, especialmente C. glabrata. Los estudios realizados en modelos animales de micosis profundas han permitido establecer una farmacología favorable en comparación con el itraconazol, con una eficacia superior (tasas de supervivencia) al menos en infecciones causadas por Candida, C. neoformans y Aspergillus. Los mismos estudios han demostrado concentraciones máximas en plasma inferiores a las del itraconazol (3,02 y 4 mg/l, respectivamente, tras la administración intravenosa de 20 mg/kg o bien 50 mg/kg por vía oral, con biodisponibilidades del 60% y el 23%, respectivamente. Syn-2869 presenta una mejor relación tejido/plasma en comparación con el itraconazol (135-139).

La asociación de itraconazol con ciclodextrina (10 mg/ ml) representa una nueva vía de administración que permite una buena absorción por vía oral. A su vez, esta formulación en solución incrementa notablemente las concentraciones séricas del antifúngico en comparación con las obtenidas con las cápsulas. Otras de las ventajas de esta asociación son su uso en infecciones de las mucosas y su posible uso profiláctico para aspergilosis en pacientes con mucositis sometidos a tratamiento citostático. Igualmente, es posible su administración parenteral, muy útil en el tratamiento de la aspergilosis, que posibilitaría la administración durante el postoperatorio en enfermos receptores de médula ósea. Sin embargo, sus inconvenientes principales están relacionados con la manipulación y la estabilidad de la formulación y con el metabolismo de otras sustancias (rifampicina). Tampoco se han determinado, por el momento, su dosis máxima, los posibles efectos adversos ni la posible evolución de las resistencias secundarias. Todo ello hace difícil la estimación de las tasas de curación y de fracaso terapéutico (40, 140-143).

Existen otros derivados azólicos de los que se dispone de escasa información por encontrarse en fases preliminares de estudio: ER-24161, antifúngico de estructura tiazol-triazol; FR-177883, triazol unido a una quinolona, FR-17760; SSY-726, SYN-2836, BAY-w-9279, WO-9427976, JP-94247944, uS-5387599, EP-612734 y nuevas formulaciones (WO-9508993, uS-5360612, EP-649655) de azoles ya comercializados (144-147).

En la búsqueda de nuevos compuestos antifúngicos es primordial el conocimiento exhaustivo de los posibles puntos de acción antes de realizar el diseño de la molécula. Según Kerridge y cols. (1), las causas generales que explicarían la existencia de resistencias estarían relacionadas con la ausencia de dianas en las células; la presencia de dianas modificadas no asequibles al antifúngico, poco relevantes o protegidas; la destrucción activa, expulsión o inactivación del antifúngico; la producción o presencia de competidores del antifúngico; la superproducción de dianas en relación al número de moléculas de antifúngico; y, finalmente, el secuestro interno del antifúngico. La elección adecuada de la diana es fundamental en la búsqueda del antifúngico ideal. ésta debe ser lo más selectiva posible e imprescindible para el crecimiento de la célula fúngica. En lo referente al antifúngico, debe actuar a concentraciones que el huésped pueda ser capaz de tolerar sin la aparición de efectos secundarios graves.

Son sustancias de estructura molecular similar a la citosina o al 5-fluorouracilo. Esta característica confiere un carácter antifúngico a compuestos ya conocidos, como es la 5- fluorocitosina, una pirimidina fluorada aparecida en 1957 como resultado de un programa de investigación de compuestos citostáticos. Su estructura, 4-amino-5-fluoro-2-pirimidona, conocida también como 5FC o flucitosina (C₄H₄ON₃F), tiene un peso molecular de 129,1 D. Se trata de un compuesto estable a temperatura ambiente tanto en forma de polvo como en solución; sin embargo, a temperaturas bajas tiende a la cristalización, mientras que a altas se transforma en 5-fluorouracilo. En solventes como el agua y el alcohol la 5FC es soluble.

Otro compuesto perteneciente al grupo es la tubercidina (7-deazadenosina) (1, 2, 19, 46).

Existen muchas clases de péptidos con actividad antifúngica, conocida desde hace muchos años, obtenidos de mamíferos (conejo, cobaya, ratón, hamster, cerdo, humanos), de anfibios, insectos, plantas, hongos y bacterias. Entre los obtenidos de mamíferos podemos citar las defensinas de neutrófilos (los mejores descritos son HNP-1, HNP-2 y HNP-3), con actividad sobre C. albicans, C. neoformans y Coccidioides immitis; las protegrinas y gallicinas de los leucocitos de cerdo; la drosomicina, la cecropina, la halotricina y la tanatina, procedentes de insectos; las magnamicinas y la dermaseptina de los anfibios; las iturinas, lípidos cíclicos de Bacillus subtilis, con acción sobre C. albicans, Aspergillus niger, Aspergillus flavus y Fusarium moniliforme, pero líticos para los hematíes; las siringomicinas y las pseudomicinas, lipodepsipéptidos de Pseudomonas syringae, fungicidas sobre Candida, Aspergillus y Cryptococcus; las nikomicinas y polioxinas, inhibidores de la quitina sintasa; las equinocandinas y derivados (cilofungina, neumocandinas, aculeacinas, mulundocandina, aureobasidina); y otros, algunos de los cuales describiremos a continuación con más detalle (148-153). una excelente reciente revisión es la de De Luca y cols. (149).

Son sustancias de origen fúngico con estructura formada por un núcleo peptídico unido a un grupo hidrofóbico por medio de un átomo de nitrógeno en el extremo amino-terminal. Este grupo lipídico consiste en un ácido graso en disposición lineal o ramificada, insaturado o no. La parte apolar está constituida por un hexapéptido cíclico de aminoácidos con uno o más grupos alcohólicos, y el radical ácido graso es variable para cada tipo de antifúngico lipopeptídico, siendo posible obtener una gran variedad de análogos. Dentro de este grupo se encuentran las equinocandinas (aculeacinas, mulundocandina, neumocandinas, cilofungina) y la aureobasidina.

El mecanismo de acción es común para toda esta familia de sustancias, si bien se sospecha la existencia de más de una diana de actuación. Aunque la membrana celular no es el principal lugar de acción, la alteran lo suficiente como para conferir a la célula una fragilidad que la hace fácilmente lisable. Su afinidad por la membrana, en concreto por la parte lipídica de ésta, produce fuertes interacciones que favorecen el encuentro de la molécula activa con su diana particular. Sin embargo, a altas concentraciones se produce una reducción del efecto fungicida sobre levaduras a causa del carácter anfotérico de las moléculas, que en medios acuosos tenderían a formar micelas, lo que les impediría alcanzar su lugar de acción. Entre las limitaciones de estos lipopéptidos hay que destacar cierta citotoxicidad y la reducida actividad in vitro frente a hongos diferentes de Candida (1, 47, 154).

La familia de lipopéptidos está compuesta por la equinocandina B, obtenida en 1974 de Aspergillus nidulans, y todos sus análogos semisintéticos derivados por desacilación enzimática, entre los que se encuentran antifúngicos como la mulundocandina, la esporofungina, la aculeacina A y las xilocandinas, las equinocandinas C y D, y la cilofungina. Otros compuestos con actividad antifúngica y de estructura similar son la tetraequinocandina B, L-671.329, L-646.991, L-687.78156, LY-303366 y YM-170320 (150-154).

Las aculeacinas, descritas hace más de veinte años, son producidas por Aspergillus aculeatus. La aculeacina A, descrita como sinónimo de la equinocandina B, es una sustancia con estructura de ciclopéptido con un reducido espectro de acción tanto in vitro como in vivo. Es un antifúngico con el que se observa una variación en los resultados de sensibilidad in vitro en función del inóculo empleado y el periodo de incubación a que es sometido (46, 155-157).

Las xilocandinas son sustancias de tipo lipopéptido y glucopéptido (cuatro pares de xilocandinas A1, A2, B1, B2, C1, C2, D1, D2), con pesos moleculares que oscilan entre 1067 y 1215 D. Su estructura contiene como base un péptido cíclico con diferentes residuos aminoácidos que las diferencian a unas de otras (158).

La cilofungina (LY-121019) actúa bloqueando la síntesis del 1,3-ß-glucano de la pared celular. Es activa in vitro frente a levaduras del género Candida, pero no frente a hongos filamentosos, excepto A. fumigatus. Su mecanismo de acción es similar al de la equinocandina B, de la cual se deriva, provocando también efectos significativos sobre la síntesis de quitina, manano, DNA, RNA, proteínas y ergosterol (1, 22, 47, 153, 158-162).

Las mulundocandina, obtenida de Aspergillus mulundenis, tiene buena actividad fungicida in vitro frente a C. albicans, C. glabrata (CMI 0,5-4 mg/l) y C. tropicalis, con acción preferente sobre los tubos germinales, pero sin acción sobre otras especies de Candida y C. neoformans, Aspergillus y Trichophyton (163-165).

Entre todas las papulacandinas (A, B, C y D), la papulacandina B es la sustancia más desarrollada. Su molécula está compuesta por una porción hidrofílica que contiene residuos glucosa-galactosa y otra fracción hidrofóbica con dos ácidos grasos insaturados y parcialmente hidroxilados. El mecanismo de acción de la papulacandina B coincide con el de la cilofungina. Es activa frente a levaduras, pero no ante la fase miceliar saprobia de Paracoccidioides brasiliensis, por lo que su efectividad in vitro depende de la fase del cultivo fúngico. No obstante, la presencia de este antifúngico retarda la transición entre la fase levaduriforme y la miceliar (10, 165).

LY-303366 es una sustancia semisintética derivada de la equinocandina cilofungina, pero dotada de un espectro de acción y toxicidad más favorable. Su estructura corresponde a la de un lipopéptido cíclico y su mecanismo de acción se basa en la inhibición de la síntesis de ß-1,3-glucano al alterar la función de la glucano sintasa. La actividad antifúngica in vitro, fungicida en algunos casos, es elevada frente a Candida (sensibles o no al fluconazol), Aspergillus spp. y P. carinii, pero no frente a C. neoformans. Las curvas de letalidad que produce son similares a las de la amfotericina B. Es eficaz en modelos animales de candidosis sistémica y neumonía por P. carinii (por vía oral) o A. fumigatus (vía intravenosa) en infección pulmonar en conejos neutropénicos. Tiene una elevada biodisponibilidad por vía oral y los ensayos clínicos realizados se han centrado en el tratamiento de la candidosis orofaríngea en pacientes VIH positivos. A pesar de sus favorables características, por el momento se ha detenido su desarrollo (107, 167-172).

MK-0991 (L-743,872) es un aminoderivado hidrosoluble perteneciente a una amplia familia de sustancias relacionadas con las neumocandinas, todas ellas producidas por un proceso fermentativo (Zalerion arboricola, Glarea lozoyensis). Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de la síntesis de ß-1,3-glucano al alterar la función de la glucano sintasa. Se comporta como fungistático o fungicida según la concentración. Es activo in vitro frente a Candida spp., mostrándose superior a los azoles tanto en cepas sensibles como resistentes de C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, Candida kefyr, C. krusei, Candida lusitaniae, Candida guilliermondii y C. neoformans, con una eficacia similar a la de la amfotericina B (CMI 0,25-1 mg/l) (Tabla 8). Mantiene la actividad sobre cepas resistentes de C. dubliniensis. Por el contrario, su actividad es moderada frente a C. neoformans y Trichosporon beigelii. Ha demostrado ser eficaz en la infección por P. carinii en el modelo murino. Se muestra activo en modelos animales de candidosis y aspergilosis pulmonar invasora, siendo también útil en el tratamiento de las infecciones producidas por P. carinii en pacientes inmunodeprimidos, así como en las esofagitis por Candida en pacientes VIH positivos (107, 173-175). Entre sus características farmacocinéticas destacan una tasa de eliminación de 0,26 a 0,51 ml/min/kg, una vida media de 5,2 a 7,6 horas, un volumen de distribución de 0,11 a 0,27 l/kg y una unión a las proteínas del 96%. Los tejidos con mayor concentración de antifúngico en relación con el plasma son el hígado, el riñón y el intestino grueso. Su elevada vida media, amplia distribución y lenta acumulación en los tejidos permiten alcanzar concentraciones fungicidas adecuadas con una única dosis diaria. Este compuesto se encuentra en fase III de ensayos clínicos y ya se ha propuesto su nombre genérico (177-179).

FK-436 es un lipopéptido semisintético, similar a las equinocandinas, soluble en agua, derivado de Streptomyces adulates, activo sobre C. albicans (CMI 0,003-2 mg/l) y A. fumigatus (CMI 0,003-0,03 mg/l). En infecciones por C. albicans y A. fumigatus en ratones inmunodeprimidos los resultados son prometedores. Los estudios de farmacocinética en humanos están en marcha (190-185).

Tabla 8. Actividad antifúngica (CMI en mg/l) de MK-0991 y amfotericina B frente a levaduras (175).

Estas sustancias antifúngicas se han obtenido a partir de una levadura negra: Aureobasidium pullulans. La incorporación de un grupo alcohol al carbono 6 de la molécula parece aportar una mayor actividad antifúngica. La aureobasidina A (NK-204) y sus análogos son compuestos formados por ocho cadenas de aminoácidos y un hidroxiácido. Actúan sobre una ceramida fosfoinositol transferasa, produciendo un ensamblado aberrante de la actina y contribuyendo a la muerte celular al impedir el proceso normal de construcción celular. Tienen una potente actividad frente a Candida spp., C. neoformans e H. capsulatum, pero su actividad es limitada contra Aspergillus spp. Por vía oral son eficaces en modelos murinos de candidosis y presentan una baja toxicidad sobre las células de los mamíferos (185-189).

Producidos por algunas especies de Streptomyces, entre ellos se encuentran la nikomicina, la polioxina y la tunicamicina. Las nikomicinas Z y X son sustancias producidas por Streptomyces tendae y las polioxinas se obtienen como una mezcla a partir del filtrado de cultivos de Streptomyces cacaoi var. asoensis. Las polioxinas D y L, las de mayor actividad antifúngica, son análogos de la uDP-N-acetil-d-glucosamina. Se ha descrito la síntesis de dipeptidil y tripeptidil polioxinas, uracil polioxina C, así como el aislamiento de polioxinas C, D, E, F, G, H e I (22, 24, 44, 46, 190).

Las nikomicinas actúan inhibiendo competitivamente la enzima quitina sintetasa, debido a que estas sustancias son estructuralmente similares a la uridina difosfato-N-acetilglucosamina, sustrato de la enzima. Muestran una buena actividad in vitro frente a C. immitis, Blastomyces dermatitidis, H. capsulatum y en menor proporción C. albicans; sin embargo, son inactivas frente a A. fumigatus. Su reducida toxicidad se contrapone a su baja eficacia en modelos animales de candidosis cuando se suspende el tratamiento, a pesar de que en otras infecciones como coccidioidomicosis y blastomicosis sí es activa. En algunos modelos experimentales se ha comprobado un efecto sinérgico con ciertos compuestos azólicos atendiendo a sus mecanismos de acción. Las nikomicinas son bien toleradas por vía oral, ocasionando, en algunos casos, elevación transitoria de las transaminasas (1, 10, 22, 23, 47, 150, 191-193).

Las polioxinas son sustancias producidas por especies del género Streptomyces, como S. cacaoi, que se comportan como inhibidores competitivos de la enzima quitina sintetasa. Su reducida actividad frente a C. albicans, en comparación con la que muestran en hongos filamentosos, ha llevado a la aparición de derivados de la polioxina, y también de la nikomicina, con una mayor afinidad por las peptidopermeasas. En este caso, la síntesis de tripeptidil polioxinas, transportadas por medio del sistema de transporte peptídico, abre un nuevo mecanismo de acción al tratarse de sustancias no activas hasta que se encuentran en el citoplasma, donde son transformadas en antifúngicos activos por el metabolismo celular. Sustancias como la tetaína comparten el mismo mecanismo de acción (1, 10, 23, 46, 47, 150, 159, 191).

A este grupo pertenecen las benanomicinas y las pradimicinas (BMY-28864 y BMS-181184), sustancias solubles aisladas de filtrados de cultivos de Actinomadura spp. Las benanomicinas A y B han sido descritas por Kondo y cols. (194), utilizando la estructura de la benzo-(a)-naftacenoquinona como base a la que se añade una cadena lateral de tipo aminoácido y un disacárido.

El carácter hidrosoluble de las benanomicinas las diferencia de las pradimicinas. Su mecanismo de acción es múltiple; por un lado, se unen selectivamente a los mananos o heteropolímeros que contengan d-manosa y manoproteínas de la pared y de la membrana en presencia de Ca2⁺; además, dañan la membrana produciendo una interacción fisicoquímica fungicida y, finalmente, incrementan la vulnerabilidad de las células a la acción de los macrófagos. Las benanomicinas son activas in vivo e in vitro frente a un amplio espectro de hongos como Candida spp., A. fumigatus y C. neoformans. Algunas de estas sustancias han demostrado tener actividad anti-VIH y frente a P. carinii, por lo que no se ha descartado su posible utilidad en la prevención de las infecciones por este patógeno en pacientes VIH positivos.

BMS-181184, derivado de la pradimicina, con dosis entre 10 y 150 mg/kg, en el conejo, consigue concentraciones plasmáticas de 120 a 648 mg/l, con AuC_24h entre 729 y 2130 mg/l/h, sin acumulación del fármaco con dosis repetidas durante dos semanas, y altas concentraciones en el pulmón, el bazo y el hígado (195, 196).

Esta nueva familia de sustancias está formada por las sordarinas, antifúngicos ya descritos en 1971, y las aspiroclorinas.

Son unos agentes antifúngicos de origen natural; concretamente, GR-135402 se obtuvo a partir de Graphium putredinis. Los compuestos más desarrollados actualmente son GM-193663, GM-2116676, GM-222712 y GM-237354. Presentan la estructura de un tetrahidrofurano sintético e inhiben, de forma muy selectiva, la síntesis de proteínas en la célula fúngica durante el proceso de elongación, por lo que no se han revelado como tóxicos para animales. La diana de acción se sitúa en el proceso de síntesis de factores de elongación (EF-2 y rpPO), pero determinadas cepas presentan una resistencia intrínseca a estas sustancias al presentar sus dianas alteradas. In vitro, sobre todo GM-222712 y GM-237354, desarrollan una excelente actividad frente a Candida spp., Cryptococcus spp, C. immitis, H. capsulatum, P. carinii (CMI₉₀ 0,005 mg/l) y algunos hongos emergentes (Cladosporium, Pseudallescheria, Blastoschizomyces, Geotrichum), pero no frente a Aspergillus spp. (Tabla 9). En modelos murinos de candidosis oral y sistémica, coccidioidomicosis sistémica e histoplasmosis han mostrado una actividad similar a la del fluconazol pero inferior a la de la amfotericina B. Los parámetros farmacológicos son similares en ratón: 50% de biodisponibilidad oral, baja eliminación, AuC 46,4 mg/l, C_máx 23 mg/l y T_máx 0,7 horas (197-199).

Recientemente se han descrito otros derivados, algunos con una cadena alquílica en distintas posiciones, siendo en C5 donde se consigue mayor potencia antifúngica (200).

Tabla 9. Actividad antifúngica in vitro de la sordarina GM237354 (198, 199).

Poseen una estructura de epipolitiodioxopiperazidina e inhiben la síntesis del poli-u dirigida por poli-Phe a concentraciones nanomolares, de forma selectiva en células bacterianas y animales. En las bacterias la actividad se produce afectando a la síntesis de RNA. No afecta a la síntesis de quitina. Su actividad antifúngica es significativa frente a levaduras (Candida spp. y C. neoformans), pero no frente a hongos filamentosos (201).

Son un grupo de antifúngicos sintéticos descubiertos accidentalmente durante la investigación de un producto activo sobre el sistema nervioso central, que resultó ser un derivado ciananil llamado naftifina. El nombre genérico resulta de la existencia de un átomo de nitrógeno cercano a un doble enlace, grupo función alilamina terciaria. De ellos se han sintetizado diferentes sustancias activas frente a hongos, como la naftifina y la terbinafina. La acción antifúngica se produce al bloquear la ruta biosintética del ergosterol en la reacción que lo produce a partir de la acetil coenzima A. La inhibición de la oxidación del escualeno a 2,3 escualeno epóxido por alteración de la actividad de la escualeno epoxidasa, que no es dependiente del citocromo P-450, es una de las notables diferencias de este tipo de antifúngicos con los azoles. El efecto fungicida estaría basado en la acumulación de escualeno citoplasmático, que es tóxico, más que en la reducción de ergosterol, o bien en que la reducción de ergosterol podría hacer más susceptible a la célula. Los hongos en fase miceliar serían más sensibles, al contener en su pared mayoritariamente quitina, mientras que en las formas levadura dominan los glucanos. La concentración de antifúngico necesaria no presenta efectos adversos sobre la escualeno epoxidasa de los mamíferos en la biosíntesis del colesterol, punto que constituye una ventaja sobre los azoles. No afectan a las reacciones que componen la síntesis de prostaglandinas y hormonas esteroideas y se ha comprobado que la inhibición de la síntesis de ergosterol no interfiere significativamente con la de cortisol o testosterona, puesto que no se ha demostrado una interacción de estos antifúngicos con el citocromo P-450 que intervienen en la síntesis de hormonas esteroidales y prostaglandinas. Todos los antifúngicos pertenecientes a esta familia tienen un amplio espectro de acción in vitro frente a varias especies de hongos, mostrando aquí una de las diferencias más relevantes con los antifúngicos azólicos (202-208).

La naftifina (SN 105-843) tiene una fórmula estructural correspondiente a un (E)-N-metil-N-(1-naftimetil)-3-fenil-2-propen-1-amino-hidrocloruro. Su acción in vitro frente a levaduras del género Candida es superior a la del clotrimazol y el tolnaftato, pero es moderada. Frente a hongos dermatófitos y levaduras muestra una actividad fungicida primaria, pero su aplicación es sólo por vía tópica (202, 205, 206).

La fórmula química de la terbinafina es [(E)-N(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-1-naftalenmetanamida], incorporando ciertas variaciones con respecto a la naftifina, como son la inclusión de un triple enlace uniendo la cadena alquil y la sustitución del anillo fenólico por un terc-butilacetileno. Otros productos derivados de esta línea de investigación han sido las benzo(b)tienil-alilaminas y el SDZ 87-469. El espectro de acción de la terbinafina abarca levaduras como C. albicans y hongos filamentosos como A. fumigatus, además de dermatófitos. Para C. albicans los valores de la CMI oscilan entre 6,25 y 100 mg/l, y para C. parapsilosis de 0,13 y 3 mg/l. En comparación con el econazol y el ketoconazol, su actividad in vitro es superior frente a hongos filamentosos causantes de micosis superficiales y subcutáneas, como Trichophyton, Microsporum y Epidermophyton. Es activa por vía oral en dermatofitosis, candidosis cutánea y pitiriasis versicolor, pero inactiva en modelos animales de aspergilosis pulmonar. En la actualidad los estudios están dirigidos a su uso combinado con otros antifúngicos, como fluconazol, itraconazol y amfotericina B, in vitro y en infecciones causadas por A. fumigatus, S. schenckii, Pseudallescheria boydii y otros hongos (209-220). Su farmacología, comparándola con itraconazol, ha sido revisada recientemente (221).

Grupo muy numeroso de sustancias, cerca de 190, derivadas de la amidoxima, que inhiben la actividad de enzimas fúngicas, como la topoisomerasa II, y actúan sobre la síntesis del DNA. Tanto DB-289 como DB-290 tienen una buena actividad frente a C. albicans, C. neoformans y Fusarium spp., y son menos activos sobre Candida no albicans. El comportamiento es excelente en el modelo animal para el tratamiento de las infecciones por P. carinii y Leishmania spp. (222).

Existen otras sustancias antifúngicas con una estructura química muy variada, que tradicionalmente han sido consideradas de menor importancia y son difícilmente clasificables en los grupos citados. Entre ellas podemos citar una serie de compuestos que sigue a continuación.

Las enzimas degradadoras obtenidas de vegetales son un grupo muy diverso de sustancias, entre las que se encuentran inactivadores ribosomales, glucanasas y quitinasas, que por su carácter enzimático poseen una estructura proteica, como las micolasas. Estas últimas se obtienen de varias especies de los géneros Coprinus y Cytophaga en forma de complejos enzimáticos (46, 223).

Otras sustancias de síntesis química, como SCH-40873, contienen en su estructura un anillo imidazolino unido a tres grupos guanidin (uno cíclico y dos terminales), lo cual confiere a la molécula diversas características (224).

Son complejos fenólicos con otras moléculas, como aminas secundarias, complejos de cloro y nitrofenoles con diciclohexilamina y oligómeros fenólicos, de tipo trimérico, conteniendo grupos hidroxifenólicos o sulfuro. Las sustancias de tipo trimérico muestran in vitro cierta actividad frente a hongos como Saccharomyces cerevisiae, T. mentagrophytes, Microsporum gypseum y Penicillium chrysogenum, pero se requieren concentraciones superiores a 400 mg/l para inhibir a C. albicans y A. niger. En el caso de los sulfitos fenólicos la actividad es más limitada frente a los mismos hongos patógenos (225-228).

La estramineofungina es un antifúngico polimérico de peso molecular 1850 D, producido por cepas de Streptomyces spp. aisladas del suelo. Es de naturaleza alifática y posee grupos aldehído y sulfuro (229).

La flavovirina es un antifúngico producido por Melanconis flavovirens con fórmula de ácido 2-amino-2-hidroximetil-3,4-trans-epoxi-14-oxo-eico-trans-6-enoico (C₂₁H₃₇NO₅). Su estructura es semejante a la de la mioricina. Es poco soluble en alcoholes débiles, cloroformo, piridina y dimetilsulfóxido, e insoluble en agua y disolventes orgánicos apolares. Es una sustancia con actividad biológica de cierta importancia frente a levaduras y moderada frente a hongos filamentosos (230).

La cispentatina, ácido (±)-(1R,2S)-2-aminociclopentano-1-carboxílico, es un antifúngico con estructura de aminoácido. Es soluble en agua, dimetilformamida y dimetilsulfóxido, pero no en acetona, metanol ni etilacetato anfotérico. Algunos estudios han demostrado su actividad in vitro frente a levaduras como C. albicans y C. neoformans (231, 232).

La bacilisina tiene estructura de epoxidopéptido con una L-alanina unida por medio de un péptido al antibiótico anticapsina.

La ambruticina es un ácido ciclopropil-pirano producido por una mixobacteria (Polyangium cellulosum). La fase de investigación de este antifúngico se abandonó en la década de 1970 por el alto coste que suponía tratar el reducido número de pacientes con micosis profundas en aquella época (15, 16, 46).

Los datos disponibles de un grupo muy numeroso y heterogéneo de sustancias son muy limitados, casi exclusivamente de estudios preclínicos. Los poliazoles se caracterizan por una actividad restringida a hongos filamentosos como Aspergillus spp. y Scedosporium apiospermum, comparable a la del ketoconazol y el oxiconazol (233). También se ha demostrado que proteínas de tipo catiónico, como es la histona H1, ya comentada en el apartado de los peptídicos, tienen actividad fungicida y actúan en la piel evitando la invasión por levaduras del género Candida hacia estratos más profundos de ella; su aparición en las capas superficiales se debería a la desintegración de la capa granular de la epidermis, y a su liberación del núcleo de las células (234).

La restricticina, el restrictinol y su N,N-dimetil derivado restrictinol, entre otros, se obtienen de Penicillium restrictum y pertenecen al grupo de los éteres de tetrahidropiranil con cadenas de trienos y glicil éster (235).

El nifuratel y la noxitiolina son aceites esenciales de Calamintha sylvatica (236), conjugados enzima-anticuerpo, derivados de la triazina, la clordantoína (C₁₁H₁₇O₂N₂C_l3S) y la haloprogina (C₉H₄C_l3IO), entre otros (46).

Otros antifúngicos son la butenafina, la sustancia más representativa de las bencilaminas; la copiamicina (lactona macrólida), la defensina P1 (sustancia obtenida a partir de neutrófilos de conejo), Ro-09.1470 (potente inhibidor de la desmetilasa C-14 dependiente del citocromo P-450, con una estructura de tetrahidropirano con glicerol), los derivados de la metiloxazolina, la dermaseptina, la H-hidroxipiridona, la quinazolina, inhibidores metabólicos como las sulfonamidas y del DNA como la ionofungina y la danavaricina D, el ácido hidroxipentanoico y la saramicetina (237-240).

La cianeína y la ramihifina A provocan cambios ultraestructurales, derivados de alteraciones en el contenido lipídico, de DNA/RNA, que son detectables en la pared celular y en la membrana celular y que determinan la inhibición del crecimiento de hongos dimórficos y patógenos oportunistas. A pesar de ello forman parte de una línea de investigación abandonada (241).

El 22,26 azasterol es un inhibidor de la síntesis de esteroles que actúa inhibiendo la actividad de una esterol metil transferasa. Es activo frente a P. carinii, en contra de lo que ocurre con los azoles, ya que este patógeno puede utilizar esteroles del huésped infectado, pero aún requiere del funcionamiento de esta enzima (242).

TKR1785 guarda una gran similitud estructural con la esfingosina y es producido por Penicillium spp. Tiene buena actividad frente a Candida y Cryptococcus, pero moderada frente a Aspergillus spp. Inhibe la proliferación de linfocitos T y enzimas involucradas en la respuesta inmunitaria, como la fosfolipasa A₂ y la sintetasa leucotrieno C4. Su actividad antifúngica es reducida en comparación con otros antifúngicos (CMI para C. albicans y C. neoformans 3,12 mg/l, para A. fumigatus 25 mg/l y para Malassezia furfur 12,5 mg/l). No presenta problemas de toxicidad y podría ser desarrollado como antifúngico tópico (243).

La matemicina A es un antifúngico obtenido de un actinomiceto y tiene estructura de macrolactona (244, 245).

Algunas proteínas catiónicas multifuncionales, entre las que están las histatinas presentes en la saliva humana y la de algunos primates, poseen un mecanismo desconocido sin actividad lítica frente a membranas lipídicas que causa la disrupción de las células de las levaduras, desarrollando actividad antifúngica (246-248).

Otros son la aranorosina y sus análogos (aranoclor A y B), metabolitos obtenidos de Pseudoarachiniotus roseus (249).

Las ciclopeptaminas, A-175800, A172013, son compuestos hexapéptidos cíclicos con cadena lipofílica, inhibidores de la biosíntesis de ß-1,3-glucano, que tienen un amplio espectro de actividad fungicida y sus tasas de erradicación resultan superiores a las de la amfotericina B en modelos animales, siendo previsiblemente útiles para el tratamiento de la candidosis sistémica (250).

Finalmente quedan los compuestos heterocíclicos derivados del 6H-pirimido (2,1-a) isoindol (251) y los conjugados poliamina-nitrofurano (252), estos últimos con actividad antifúngica muy marginal en levaduras (CMI para C. albicans >75 mg/l), así como los derivados de la quinolinediona, con actividad sobre la mayoría de los hongos patógenos para el ser humano (253).

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