¿Se pueden o deben tratar las reagudizacionesdel asma con macrólidos?

INTRODUCCIÓN

El asma se define en la actualidad como una enfermedad inflamatoria crónica de las vías aéreas en la que intervienen diversas células, como los mastocitos, eosinófilos y linfocitos T. En los individuos susceptibles esta inflamación origina episodios recurrentes de disnea, sibilancias, opresión torácica y tos, especialmente durante la noche y la madrugada. Se asocia a obstrucción bronquial reversible, total o parcialmente, de forma espontánea o con tratamiento. La inflamación causa un aumento de la sensibilidad de la vía aérea a una amplia variedad de estímulos (hiperreactividad bronquial) (1).

Los mecanismos patológicos actualmente conocidos son todos inmunitarios, siendo la reacción alérgica mediada por IgE la que está implicada en la mayoría de los casos. Como es sabido, esta reacción se produce tras la presentación de un antígeno ligado a las moléculas de clase II del sistema HLA por las células presentadoras de antígeno (macrófagos, linfocitos B, células dendríticas, etc.) a los linfocitos T específicos de antígeno, que a su vez inducen la producción de IgE específica por los linfocitos B.

Se han sugerido varias hipótesis para explicar la patogenia del asma sin la participación de alergenos. Una posibilidad es que se produzca una respuesta inmunitaria predominante de linfocitos T frente a alergenos inhalados, independiente de la respuesta IgE, que puede poner en marcha todo el proceso de atracción de las restantes células. Otras teorías señalan que ciertos agentes infecciosos podrían activar la respuesta inmunitaria o actuar por otro mecanismo, o bien que el asma se deba a una respuesta autoinmunitaria, aunque esta última parece poco probable.

La hiperreactividad bronquial inespecífica está causada por el mismo mecanismo inflamatorio; los estímulos inespecíficos que desencadenan sus manifestaciones pueden actuar por estimulación directa del músculo liso, por liberación indirecta de mediadores inflamatorios o por estimulación de neuronas sensoriales.

El tratamiento del asma presenta dos vertientes: la etiológica, es decir, separar al individuo del alergeno sensibilizante y si no es posible y está indicado aplicar inmunoterapia, y la farmacológica, utilizando medicamentos antiinflamatorios (corticosteroides, cromonas, ketotifeno, antagonistas de leucotrienos) y broncodilatadores (anticolinérgicos, estimulantes adrenérgicos beta, metilxantinas). En el tratamiento del asma crónica no se incluyen los antibióticos, dado que hasta ahora no se ha demostrado ningún microorganismo como agente causal.

REAGUDIZACIÓN DEL ASMA

Las crisis de asma se pueden desencadenar por exposición a los antígenos sensibilizantes (pólenes, ácaros, hongos, epitelios de animales, ocupacionales, etc.), por exposición a agentes irritantes (humos, gases, contaminación, etc.), por administración de antiinflamatorios no esteroideos en el asma con intolerancia a estos fármacos y por infecciones respiratorias. Debido a esta diversidad de estímulos provocadores, ninguna teoría actual explica por sí sola la reagudización del asma. La respuesta bronquial exagerada puede ser resultado de reacciones hísticas anormales en las vías aéreas, quizás inducidas inmunológicamente, o de un desequilibrio bioquímico o neurohumoral de otras respuestas que funcionen normalmente.

En el asma extrínseca, los mastocitos provistos de IgE se distribuyen por la mucosa del aparato respiratorio y por los tejidos conectivos perivasculares del pulmón. Una reexposición al antígeno específico provoca que el mastocito secrete sustancias activas que originan vasoconstricción, contracción del músculo liso, hipersecreción de moco, aumento de la permeabilidad capilar, infiltración celular de eosinófilos y anormalidad del movimiento ciliar, y con ello todo el cuadro clínico.

El diagnóstico viene dado fundamentalmente por la clínica y la auscultación pulmonar.

El tratamiento de las agudizaciones consiste en broncodilatadores, oxigenoterapia y corticosteroides sistémicos, dependiendo de la gravedad del cuadro.

En general, el tratamiento antibiótico de las infecciones respiratorias sigue los principios y criterios válidos para los no asmáticos, y la administración empírica de un antibiótico en el asma aguda no ha demostrado hasta ahora influir favorablemente en el pronóstico.

A pesar de los avances obtenidos en los últimos años en el diagnóstico y el tratamiento del asma, su incidencia y morbimortalidad han aumentado y se ha sugerido como posibles explicaciones a este hecho el aumento de casos documentados, el mayor acceso a los cuidados médicos, la mayor exposición ambiental, el aumento en el número de sujetos genéticamente susceptibles y la mayor supervivencia de los niños con problemas respiratorios.

A esta lista de explicaciones recientemente se ha añadido la posibilidad de que en el asma exista una infección por Chlamydia pneumoniae (2).

RELACIÓN DEL ASMACON CHLAMYDIA PNEUMONIAE

En Finlandia, desde 1971 se ha documentado un incremento en la prevalencia de la infección por esta clamídia que se ha correlacionado con el aumento de los casos de asma en adultos (3).

La falta de asociación entre la positividad de las pruebas cutáneas con neumoalergenos habituales y la enfermedad asmática de algunos adultos sugiere que todavía hay antígenos productores de asma que no han sido descubiertos.

Hasta ahora las infecciones bacterianas habían tenido un escaso papel en la produción del asma, en comparación con las virales.

Entre septiembre de 1988 y septiembre de 1989 Hahn comparó una población expuesta a C. pneumoniae y otra no expuesta, mediante estudios serológicos, para probar la hipótesis de la asociación entre dicha exposición y el diagnóstico clínico de asma (4). De la población expuesta un 29,6% desarrolló asma, mientras que en la población no expuesta sólo lo hizo un 7%. Así se estableció una asociación estadísticamente significativa. En el mismo estudio, un paciente cuya asma comenzó en asociación con la infección aguda por C. pneumoniae tuvo una remisión completa de sus síntomas tras recibir tratamiento anticlamídia. Después de un intervalo asintomático de dos años tuvo un nuevo episodio de broncoespasmo asociado a una reinfección documentada por C. pneumoniae.

En 1993 Kawane presentó el caso de un hombre de 39 años con tos, variante asmática e infección confirmada por C. pneumoniae (5). En la serología presentaba resultados negativos para Mycoplasma pneumoniae y para las otras dos especies de clamídias. Los síntomas remitieron tras un tratamiento de dos semanas con claritromicina y bromuro de ipratropio.

En 1994 Allegra y cols. publicaron un artículo en el que se evaluaba el papel de las infecciones por C. pneumoniae en las reagudizaciones del asma en el adulto (6). Se estudiaron 74 adultos con asma leve-moderada y diagnóstico de reagudización. A diferencia del estudio de Hahn, se incluyeron controles, se hicieron cultivos y se midió la función pulmonar. Al principio del estudio se determinó por inmunofluorescencia el estado serológico para citomegalovirus, virus respiratorio sincitial, adenovirus, virus influenza A y B, parainfluenza 1 y 3, M. pneumoniae, Legionella pneumophila y C. pneumoniae. Tres semanas después se repitió el estudio. Se encontraron infecciones en el 20% de las reagudizaciones, correspondiendo el 9% a virus y el 10% a bacterias intracelulares (8% a C. pneumoniae y 2% a M. pneumoniae).

También se ha estudiado esta posible relación entre brotes de asma y C. pneumoniae en la población infantil. Emre (7) hizo un seguimiento de 118 niños de 5 a 10 años que acudieron a urgencias con episodios de broncoespasmo. De éstos, un 93% tenía asma y en un 6,8% era el primer episodio. También se estudiaron controles. Se realizaron pruebas funcionales, cultivo de esputo y pruebas serológicas al principio, primer mes y tercer mes del estudio. Si el cultivo era positivo se comenzaba tratamiento con eritromicina o claritromicina y se les visitaba a las 2-4 semanas y tres meses después de terminar el tratamiento. En un 11% de los casos y en un 4,9% de los controles se aisló C. pneumoniae, con la siguiente distribución:

1. Infección aguda en el 25% de los asmáticos con cultivo positivo, en el 22,4% de los asmáticos con cultivo negativo y en el 16,7% de los controles.
2. Infección previa en el 16,7% de los asmáticos con cultivo positivo, en el 22,4% de los asmáticos con cultivo negativo y en el 37,5% de los controles

Se vio que no era tan poco frecuente la infección en los niños como se había pensado. Aproximadamente un 50% de los niños con cultivo positivo tuvieron serología negativa. Por tanto, según este estudio, la serología subestima la prevalencia de infección por C. pneumoniae en los niños. Un 75% de los pacientes que fueron tratados con antibióticos mostraron mejoría, tanto clínica como de laboratorio. Esta respuesta se correlacionó con la gravedad del asma: respondieron todos los asmáticos leves, dos de tres con asma moderada y sólo tres de cinco con asma grave. Esto podría llevar a pensar que es parte de la evolución natural de la enfermedad, pero tres de estos pacientes tuvieron periodos de síntomas con cultivo positivo que no mejoraron con broncodilatadores hasta que se erradicó la infección. Además, puede que en los asmáticos graves influyan otros factores intrínsecos y ambientales. La limitación de este estudio es que por razones éticas no hubo grupo de asmáticos con cultivo positivo no tratados.

La infección por clamídia parece ser crónica en la mitad de los niños con cultivo positivo; seis niños tuvieron cultivos positivos en diversas ocasiones, durante uno a cinco meses, hasta que fueron tratados con éxito. Los cultivos positivos persistentes se asociaron con broncoespasmo resistente. Según este estudio hay una posible asociación entre la infección por esta clamídia y algunos episodios de broncoespasmo en niños, y se plantea la hipótesis de que C. pneumoniae pueda producir una infección crónica con inflamación crónica de las vías aéreas e hiperreactividad bronquial en los sujetos susceptibles.

En relación a la comentada publicación, un nuevo artículo planteó la posibilidad de que la serología y el cultivo diagnostiquen la infección en dos momentos diferentes. Así, niños con cultivo positivo que tuvieran infección crónica y no estuviera agudizada presentarían una serología negativa (8). Demostración indirecta de esta posibilidad es la experiencia obtenida al tratar adultos con cultivo negativo y serología positiva con resultados favorables. Pero todo este razonamiento tendría en contra el 37,5% de serologías positivas en pacientes con cultivo negativo y asintomáticos, que cuestionaría la técnica. La razón puede ser que la serología detecta la proteína mayor de membrana de la clamídia, que no es inmunopredominante, dejando sin detectar más del 50% de las infecciones documentadas por cultivo.

Se estudiaron por immunoblotting 21 niños con cultivo positivo y serología negativa y sólo una minoría reaccionó con la proteína mayor de membrana.

El gen que codifica la proteína mayor de membrana está conservado en los nucleótidos de las tres especies de clamídia, por lo que pueden existir reacciones cruzadas. Se han propuesto varios mecanismos para explicar la hiperreactividad bronquial que sigue a las infecciones, incluso la producción de anticuerpos IgE específicos de órgano. Emre (9) estudió el suero de niños con reagudizaciones asmáticas, con cultivo positivo para C. pneumoniae y buena respuesta al tratamiento con macrólidos. El objetivo era determinar si había respuesta IgE específica de C. pneumoniae. Se realizó serología, cultivo, immunoblotting y separación de antígeno de C. pneumoniae por SDS-PAGE. La mayoría de los niños con cultivo positivo no tuvieron IgE específica detectable por microinmunofluorescencia. Con immunoblotting se detectó IgE específica en el 94,8% del grupo con cultivo positivo y en el 40,4% del grupo con cultivo negativo.

Así, se ve una fuerte asociación entre la presencia de IgE anti-C. pneumoniae y la presencia de broncoespasmo durante la infección. El broncoespasmo puede deberse a la respuesta de esta IgE, que libera mediadores químicos produciendo broncoespasmo, inflamación y reactividad de las vías aéreas.

A diferencia de las infecciones virales, que duran dos a tres semanas, la infección por C. pneumoniae puede ser crónica, persistiendo un año o más. La estimulación antigénica por la producción de IgE específica puede persistir, a pesar de la erradicación con antibióticos.

Los resultados de este estudio apoyan la posible asociación de la infección por C. pneumoniae con la enfermedad reactiva de las vías aéreas, reactividad que parece mediada por IgE. El papel de los factores del huésped, así como los mecanismos inmunitarios, necesitan más investigación.

CHLAMYDIA PNEUMONIAE

En 1986 Grayston describió una nueva cepa de Chlamydia psittaci en ocho estudiantes con infección respiratoria, que después ha sido clasificada como la tercera especie conocida de clamídia: C. pneumoniae. Se diferencia de las otras dos especies (C. psittaci y C. trachomatis) en la ultraestructura de los cuerpos elementales y en el análisis del DNA (10). La infección por C. pneumoniae es rara en los menores de cinco años; a esta edad la prevalencia es baja, aumenta en la adolescencia y continúa aumentando en la edad media hasta mantenerse constante. Esto sugiere que la reinfección es común. El único reservorio es el hombre, como para C. trachomatis, pero difiere en esto de C. psittaci, cuyo reservorio es animal.

Su forma de transmisión es de persona a persona, a lo que ayuda el estado de portador asintomático y su prolongada excreción del organismo.

No se ha comprobado estacionalidad en la infección.

Para llegar al diagnóstico, anteriormente se hacía por la técnica de fijación del complemento, común para las tres especies de clamídia y menos específica. Actualmente se utiliza la microinmunofluorescencia, que es más específica de C. pneumoniae ya que se trabaja con un antígeno de la cepa TWAR.

Con la microinmunofluorescencia se pueden determinar anticuerpos IgM e IgG, pudiendo discernir entre infección actual o previa (11). Los anticuerpos IgM aparecen tres semanas después del inicio de la enfermedad, mientras que los IgG lo hacen seis a ocho semanas después del comienzo. Los títulos de IgG pueden persistir hasta dos o tres años tras la primoinfección. En la reinfección no hay IgM ni fijación del complemento, por lo que el diagnóstico es difícil. Se eleva sólo la IgG una o dos semanas después de la reinfección y persiste más tiempo y desciende menos que en la primoinfección.

Tradicionalmente ha sido difícil su aislamiento, aunque en la actualidad se ha facilitado con las células HeLa 229. Asimismo, con el desarrollo de los anticuerpos monoclonales de TWAR se pueden identificar las inclusiones celulares gracias a los conjugados de fluoresceína. La técnica de reacción en cadena de la polimerasa todavía no se utiliza en el laboratorio de forma habitual.

Las manifestaciones clínicas de la infección son variadas: sinusitis, faringitis, bronquitis, neumonía, miocarditis, endocarditis, sarcoidosis, eritema nodoso, tiroiditis, encefalitis o síndrome de Guillain Barré. De todas ellas, las más frecuentes son las manifestaciones respiratorias, siendo la más común la neumonía. Recientemente se ha relacionado a C. pneumoniae con enfermedades coronarias y, como ya se ha comentado, con reagudizaciones del asma.

En cuanto al tratamiento, varios estudios han obtenido buenos resultados tras terapéutica antimicrobiana, concretamente con macrólidos, de forma intensiva y prolongada, en las reagudizaciones del asma. Algunos pacientes tuvieron periodos de síntomas con cultivo positivo que no mejoraron con broncodilatadores hasta la erradicación de la infección.

FUTURO

Todavía falta por averiguar la relación fisiopatológica entre la infección por C. pneumoniae y el asma, si es consecuencia directa de la agresión de la mucosa por la clamídia o consecuencia de una alteración inmunitaria local (12).

Ante la hipótesis de que C. pneumoniae puede producir una infección crónica, con inflamación crónica de las vías aéreas e hiperreactividad en sujetos susceptibles, el reconocimiento y el tratamiento de la infección pueden mejorar a un amplio grupo de asmáticos.

Ante una reagudización se suelen utilizar antibióticos betalactámicos, terapéutica que no cubre bacterias intracelulares como C. pneumoniae. Aún faltan estudios controlados para determinar el antibiótico apropiado, su dosis y la duración del tratamiento. C. pneumoniae requiere periodos prolongados de tratamiento y existe un riesgo de persistencia del patógeno en los tejidos después del tratamiento. Estudios experimentales han demostrado la presencia de DNA de la bacteria en el pulmón 14 días después del tratamiento, con una concentración de antibiótico en éstos mayor que la concentración mínima inhibitoria (CMI) (13). Esto sugiere que los actuales métodos para medir la CMI y la CMB (concentración mínima bactericida) de C. pneumoniae no son adecuados para predecir la eficacia clínica. Se ha intentado mejorar alargando el periodo de preincubación, basándose en el lento crecimiento del microorganismo (14). Por otro lado, también se intenta avanzar en la búsqueda de un modelo experimental para medir la farmacodinámica del antibiótico, ya que in vivo la concentración varía en los intervalos entre dosis.

También faltan estudios controlados a doble ciego, en los que no exista el factor de confusión de la acción de los macrólidos sobre el metabolismo de los corticosteroides, para comprobar el efecto antiinflamatorio de los macrólidos sobre la vía aérea.

Se ha observado que los macrólidos inhiben in vitro la proliferación de células mononucleares en la sangre, reducen la formación de superóxido por parte de los neutrófilos y modifican la liberación de citocinas. Asimismo, inhiben la secreción de moco y la contracción del músculo liso bronquial por estimulación eléctrica (15). Por otra parte, la eritromicina (al igual que otros antibióticos, como las nuevas quinolonas) disminuye la depuración de teofilina (16). Esta interacción de algunos antibióticos con los fármacos utilizados en el tratamiento del asma también sería un aspecto a considerar a la hora de valorar su uso en la terapéutica del asma.

En un futuro esperamos poder decir que se deben tratar las reagudizaciones del asma con macrólidos, tras demostrar que éstos resuelven el amplio número de reagudizaciones en asmáticos debidas a C. pneumoniae.

BIBLIOGRAFÍA

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