Seguridad de las fluoroquinolonas diez años después

INTRODUCCIÓN

Una revisión de la seguridad de un medicamento implica realizar un análisis sistemático de los datos obtenidos de fuentes muy diversas. Éstas pueden ser agrupadas, por orden decreciente de fortaleza, en datos procedentes de ensayos clínicos realizados durante el desarrollo del medicamento y en datos de estudios, observacionales en la mayoría de las ocasiones, realizados una vez que las autoridades sanitarias han aprobado la comercialización y las indicaciones del fármaco.

Los resultados de los ensayos clínicos permiten conocer el riesgo y el grado de asociación entre un evento y un fármaco mediante la relación de la incidencia del evento en el grupo tratado con la del grupo control. Sin embargo, el escaso número de pacientes habitualmente incluido en los ensayos clínicos determina una probabilidad muy baja de detectar eventos poco frecuentes y poca potencia para detectar asociaciones entre este tipo de eventos y el fármaco. Además, los pacientes incluidos en los ensayos clínicos pueden no ser representativos de las poblaciones que posteriormente van a recibir el medicamento, por lo que no suelen ser analizadas durante esta fase del desarrollo determinadas situaciones fisiológicas, patológicas o la administración de otros fármacos, factores que pueden incrementar el riesgo de aparición de efectos adversos.

Así, cuando un fármaco se comercializa sabemos mucho de su seguridad, pero resulta necesario mantener una evaluación constante, de forma especial los primeros ańos de su comercialización, bajo unas condiciones menos experimentales y más parecidas a las cotidianas. Estos datos se obtienen principalmente de los sistemas permanentes de notificación espontánea de sospechas de reacciones adversas (tarjeta amarilla) y en ocasiones especiales de otros sistemas de farmacovigilancia más específicos. Uno de estos sistemas, complementario a la notificación espontánea, es la monitorización de eventos ligados a la prescripción, en inglés PEM. Los PEM se diseńan para poder detectar eventos que, siendo poco frecuentes en la población general, presentan incidencias superiores a 1:3000 en los pacientes tratados, por lo que suelen incluir cohortes de más de 10.000 pacientes. Se recoge información lo suficientemente relevante como para ser registrada en la historia clínica, así como las causas de fallecimiento u hospitalización. La identificación de los pacientes se realiza a través del médico, después de que éste ha realizado la prescripción. Se diferencia del ensayo clínico en fase IV en que no se interviene en la elección del tratamiento; por lo tanto, no son estudios experimentales, pero no existe la posibilidad de inducir a la prescripción y las condiciones de uso del fármaco son más cercanas a la realidad.

Cuanto más tiempo lleva en el mercado un fármaco, más y mejor se conoce su perfil de seguridad. Este mejor conocimiento de los efectos adversos de los miembros de una familia farmacológica influye decisivamente en el desarrollo posterior de nuevos fármacos del grupo y marca notables diferencias en el tipo de seguimiento de determinados acontecimientos adversos.

Las quinolonas son un grupo de agentes antibacterianos sintéticos relacionados estructuralmente con el ácido nalidíxico. El término 4-quinolona es el nombre genérico que se utiliza para describir el esqueleto 4-oxo-1,4-dihidroquinolina que comparten. La adición a esta estructura de un grupo piperazinilo en posición 7 y de un átomo de flúor en posición 6 origina un grupo de quinolonas piperazinilo- fluorinadas o fluoroquinolonas (1). Se estima que han sido sintetizados más de 10.000 análogos del ácido nalidíxico o de las fluoroquinolonas (2). También se las clasifica, atendiendo al espectro antibacteriano, en quinolonas de primera generación, que incluye los ácidos nalidíxico, pipemídico y oxolínico y el cinoxacino; de segunda generación o quinolonas monofluoradas, como norfloxacino, enoxacino, ciprofloxacino, ofloxacino y pefloxacino; y de tercera generación o bi o trifluoradas, alguna ya comercializada en Espańa, con actividad frente a microorganismos grampositivos, gramnegativos y atípicos.

Las fluoroquinolonas de tercera generación, llamadas por algunos The next generation (3), son: levofloxacino, isómero (S)- del ofloxacino, con mayor actividad antimicrobiana que la forma racémica; esparfloxacino, comercializado en algunos países europeos; flerofloxacino, lomefloxacino y trovafloxacino, compuesto bifluorado con importante actividad frente a grampositivos. En la mayoría de los casos no está del todo establecido el lugar exacto que han de ocupar en cada indicación terapéutica.

En este artículo vamos a realizar una revisión de la seguridad de las fluoroquinolonas, con la perspectiva que nos proporcionan los ya más de 10 ańos de comercialización de algunas de ellas; también vamos a incluir los datos disponibles de las nuevas fluoroquinolonas.

Al igual que ocurre con la familia de los betalactámicos, existen reacciones adversas comunes al grupo quinolonas, por lo que se pueden considerar efectos adversos de clase, aunque su incidencia varía dependiendo de la configuración molecular de los sustituyentes. La fototoxicidad se observa con mayor frecuencia con los derivados 8-halogenados lomefloxacino y esparfloxacino, mientras que la sustitución de C7 por cadenas laterales piperazínicas incrementa notablemente la capacidad de unión al ácido gamma-aminobutírico (GABA) y la probabilidad de reacciones sobre el sistema nervioso central (4).

EVENTOS ADVERSOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS

La incidencia de eventos adversos durante la realización de ensayos clínicos es muy homogénea para el grupo de las fluoroquinolonas más antiguas y oscila entre el 4,4% y el 8% de los pacientes tratados. De igual forma, la tasa de abandonos es similar para las cinco fluoroquinolonas, oscilando entre un 1% y un 2,6%. En cuanto a las características de los eventos adversos, los órganos más frecuentemente afectados son el aparato gastrointestinal (1% a 5%), el sistema nervioso (0,1% a 0,3%) y la piel (0,5% a 2,2%) (Tablas 1 y 2) (4).

NC: no consta, NN: no notificado. *Incluido en la tasa de vómitos

La variabilidad de la incidencia de eventos adversos notificados durante la fase de desarrollo es mayor con las nuevas fluoroquinolonas. Sin embargo, los diferentes métodos de recogida de los eventos adversos durante la realización de los ensayos y la inclusión o no de aquellos con relación de causalidad improbable podrían explicar estas diferencias. Los datos son más homogéneos cuando comparamos la tasa de abandonos por eventos adversos: en 1585 pacientes que recibieron esparfloxacino fue del 6,6%, frente a una tasa de abandonos en los grupos control que osciló entre el 5,6% y el 14,8% (5). La tasa de retirada en los 2869 pacientes tratados con lomefloxacino fue del 2,6% (6) y la de levofloxacino del 6,2% (7); con trovafloxacino fue del 5% de los 6000 pacientes incluidos en ensayos clínicos para evaluar su eficacia (8).

SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS TRAS LA COMERCIALIZACIÓN

En el Reino Unido se realizó un estudio de eventos ligados a la prescripción de ciprofloxacino. Se identificaron las 20.644 prescripciones de esta quinolona realizadas entre noviembre de 1988 y enero de 1990 y se envió, cuatro a seis meses después de la prescripción, un formulario de recogida de eventos adversos a los 6275 médicos que habían realizado las prescripciones. La tasa de respuesta fue del 60% y resultaron analizables datos que correspondían a 11.477 pacientes. La tasa de eventos dermatológicos aparecidos durante las primeras cuatro semanas de tratamiento fue del 1,1%, la de eventos musculoesqueléticos del 0,97%, psiquiátricos 0,73%, sistema nervioso central y periférico 0,65%, cardiovascular 1,31%, respiratorio 3,4% y gastrointestinal (incluyendo hígado y vías biliares) 2,84% (10).

La tasa de notificación espontánea de sospechas de reacciones adversas a la UK Medicines Control Agency, desde la comercialización de cada fármaco hasta el 30 de enero de 1995, con ofloxacino fue de 755 por 100.000 prescripciones, con ciprofloxacino de 635 por 100.000 y con norfloxacino de 404 por 100.000. La tasa de notificación de fallecimientos fue extremadamente baja y similar con los tres fármacos, de 2,3 a 6,6 por millón de pacientes tratados (4).

La tasa de notificación espontánea de sospechas de reacciones adversas graves, en los primeros 120 días de comercialización, a la Food and Drug Administration (FDA) fue con temafloxacino de 28 por 100.000, mientras que con ofloxacino, ciprofloxacino y norfloxacino osciló entre 3 y 6 por 100.000, siendo la tasa global de notificaciones de 108 por 100.000 para temafloxacino y de 13 a 25 por 100.000 para las otras fluoroquinolonas (11). El temafloxacino fue retirado del mercado en junio de 1992, después de la detección de un número elevado de casos de hipoglucemia y de procesos graves de hemólisis, la mitad asociados a insuficiencia renal y alteraciones hepáticas. La etiología de este síndrome no ha sido determinada, aunque la mayoría de los autores sugieren un mecanismo inmunitario, posiblemente mediado por inmunocomplejos (12).

El número de notificaciones depende del número de pacientes expuestos y de la tasa de notificación de los profesionales sanitarios, variando esta última en función del periodo en que estudiamos un fármaco. Sin embargo, la distribución de los órganos afectados debería ser la misma con el mismo fármaco a lo largo del tiempo. Una forma de analizar una sospecha de reacción adversa con un fármaco es establecer la razón entre la tasa de notificación de esa reacción adversa respecto a un fármaco de referencia y la tasa de notificación del resto de las reacciones adversas entre ambos fármacos (odds ratio de notificación). Este tipo de análisis puede tener tres sesgos fundamentales: que ambos fármacos, el de prueba y el de referencia, no se utilicen en las mismas indicaciones, que los periodos de estudio de ambos fármacos no sean equiparables y, por último, que se hayan publicado casos o estudios que asocien la reacción adversa a uno de los fármacos (sesgo de publicación).

El Sistema Espańol de Farmacovigilancia ha recibido 1196 notificaciones espontáneas de sospechas de reacciones adversas con quinolonas hasta noviembre de 1997. El órgano más frecuentemente afectado con ciprofloxacino es la piel, con un 34% del total de las notificaciones, seguida del aparato digestivo con un 28% y del sistema nervioso con un 12%. Con pefloxacino, en el 34% de las notificaciones está afectado el sistema musculoesquelético y el digestivo en el 31%, y con ofloxacino en un 28% del total de sus notificaciones se describen alteraciones psiquiátricas (Tabla 3) (13).

REACCIONES ADVERSASPOCO FRECUENTES

Fototoxicidad

La reacción de fototoxicidad con quinolonas era predecible, ya que se había descrito con el ácido nalidíxico. Es un fenómeno relacionado con la dosis, mejora en un mes y se reduce o previene evitando los rayos UVA. El potencial de fototoxicidad de ciprofloxacino, ofloxacino y levofloxacino parece similar e inferior al de lomefloxacino, enoxacino y ácido nalidíxico (14).

La tasa de notificación a la FDA de fototoxicidad con lomefloxacino ha sido de 70 por 100.000 prescripciones, frente a 0,1 por 100.000 con ciprofloxacino y 0,4 por 100.000 con ofloxacino (11). En Francia y Japón han detectado también una alta incidencia de fototoxicidad con esparfloxacino, requiriendo hospitalización el 10% a 15% de los casos (4). En ambas situaciones se enviaron cartas a los médicos prescriptores informándoles de las posibles reacciones de fototoxicidad con los dos fármacos. La tasa de notificación la UK Medicines Control Agency de fototoxicidad con ciprofloxacino, desde su comercialización hasta el 30 de enero de 1995, fue de 15 por millón de prescripciones, con ofloxacino de 9 y con norfloxacino de 2 (4).

En el Sistema Espańol de Farmacovigilancia la tasa de notificación de fototoxicidad, respecto del resto de las reacciones adversas, es mayor con enoxacino. La odds ratio de notificación de fototoxicidad con enoxacino frente a ciprofloxacino es de 22,69 (IC 95% 8,3 a 62,1), lo que significa que se notifica al menos ocho veces más fototoxicidad con enoxacino que con ciprofloxacino (Tabla 4) (13).

Artropatía

Los primeros casos de artropatía por quinolonas se describieron al inicio de la década de 1960 (15). Se han comunicado casos con quinolonas no fluoradas y con fluoroquinolonas, afecta con mayor frecuencia a los menores de 30 ańos, aparece al inicio del tratamiento, habitualmente los primeros días, la afectación suele ser mono u oligoarticular y con menor frecuencia poliarticular. El cuadro remite días a semanas después de retirar el fármaco y sólo en unos pocos casos se ha descrito la evolución hacia una artropatía crónica.

El cuadro es reproducible en individuos jóvenes de varias especies animales, y aunque se necesitan estudios que correlacionen los efectos adversos observados en las distintas especies animales con los observados en humanos, las quinolonas no son fármacos de primera línea en pacientes menores de 18 ańos. La experiencia de uso de las quinolonas en nińos se reduce a infecciones por Pseudomonas aeruginosa en fibrosis quística, a meningitis aguda y fiebre tifoidea multirresistente.

La tasa de notificación de artralgias a la UK Medicines Control Agency desde su comercialización hasta el 30 de enero de 1995 fue de 16 por millón de prescripciones de ciprofloxacino, con ofloxacino de 15 y con norfloxacino algo mayor de uno (4).

El Sistema Espańol de Farmacovigilancia tiene recogidas 36 notificaciones espontáneas de artralgias, artritis o artropatía, en las que una quinolona es el fármaco sospechoso. La tasa de notificación de estas reacciones es poco precisa y no permite concluir que la notificación de artropatía sea diferente entre las distintas fluoroquinolonas (Tabla 4) (13).

Tendinitis

Los primeros casos de tendinitis aparecieron en la literatura a inicios de la década de 1980 y se han descrito con norfloxacino, ciprofloxacino, pefloxacino y enoxacino. Se considera un efecto adverso de grupo y poco frecuente. En un seguimiento de 100 casos de tendinitis, 31 presentaron rotura del tendón; el tendón de Aquiles fue el más frecuentemente afectado y hasta en un 50% de los casos las alteraciones eran bilaterales. Esta reacción adversa se comunica en las dos primeras semanas de tratamiento y cede espontáneamente al retirar la medicación, aunque hasta en un 11% de los pacientes puede persistir dos meses después (16). Un número importante de los pacientes con tendinitis asociada a quinolonas estaba en tratamiento con corticoides, por lo que se ha sugerido que éstos pueden ser un factor de riesgo (16-18). La resonancia magnética nuclear puede resultar de utilidad en la detección precoz de cambios en el tendón y en el seguimiento de la evolución del cuadro (18).

La tasa de notificación de tendinitis al Sistema Espańol de Farmacovigilancia es superior con pefloxacino que con ninguna otra quinolona (Tabla 4). La odds ratio de notificación de tendinitis con pefloxacino respecto a ofloxacino es de 25,04 (IC 95% 5,05 a 124,24). El ofloxacino se comercializó en Espańa un ańo antes que el pefloxacino y las indicaciones de ambos son similares, pero la interpretación de este resultado debe tener en cuenta el posible sesgo que significa que en varias ocasiones se ha asociado al pefloxacino con un mayor riesgo de tendinitis (19, 20).

Hepatitis

Se han notificado casos de hepatitis colestática, hepatitis y fallo hepático en pacientes tratados con ácido nalidíxico, norfloxacino, ofloxacino, levofloxacino y ciprofloxacino (21-25). Se estima que la incidencia de trastornos hepáticos con ciprofloxacino por vía oral es de 0,81 por 100.000 pacientes tratados (26).

El Sistema Espańol de Farmacovigilancia ha recibido 36 notificaciones espontáneas de alteraciones hepáticas asociadas a ciprofloxacino, de ellas cinco hepatitis, dos hepatitis colestáticas y una lesión hepatocelular; con enoxacino una hepatitis, con ofloxacino dos notificaciones de alteraciones hepáticas, una de ellas hepatitis colestática, y con norfloxacino seis notificaciones de alteraciones hepáticas, de las que tres son hepatitis (Tabla 4) (13).

Cuadros psiquiátricos

La incidencia estimada de alucinaciones y cuadros psicóticos con ciprofloxacino por vía oral es del 0,02% al 0,05%.(4). Hay datos que sugieren que la incidencia de estas reacciones es mayor con ofloxacino (27).

La tasa de notificación de alucinaciones a la UK Medicines Control Agency desde su comercialización hasta el 30 de enero de 1995 fue con ciprofloxacino de ocho por millón de prescripciones, con ofloxacino 30 y con norfloxacino tres por millón de prescripciones (4).

La odds ratio de notificación espontánea al Sistema Espańol de Farmacovigilancia de alucinaciones, delirio, psicosis/reacción esquizofrénica, agitación y despersonalización con ofloxacino respecto a ciprofloxacino es de 3,15 (CI 95% 1,61 a 6,14), y frente a norfloxacino de 4,70 (IC 95% 1,71 a 12,96) (Tabla 4) (13). Ambos fármacos llevan en el mercado cinco ańos más que ofloxacino y existen datos en la literatura que apoyan un mayor riesgo de este tipo de reacciones con ofloxacino, lo que puede estar influyendo en la distinta tasa de notificación.

Convulsiones

Se han descrito convulsiones con quinolonas relacionadas con sobredosificación, y también hay casos descritos en la literatura con dosis terapéuticas (28, 29).

También se han comunicado convulsiones en pacientes tratados concomitantemente con teofilina y una fluoroquinolona, asociadas a un incremento de las concentraciones plasmáticas de teofilina. La interacción se produce en su metabolismo y el grado varía de unas a otras fluoroquinolonas. El enoxacino produce incrementos de las concentraciones de teofilina del 100%, mientras que con ciprofloxacino y pefloxacino aumentan algo más del 20% (30). La monitorización terapéutica de la teofilina junto al adecuado ajuste de la dosis pueden ayudar a prevenir esta situación.

Otra interacción, en esta ocasión dinámica, sería el origen de las convulsiones descritas en pacientes en tratamiento con norfloxacino o enoxacino y un fármaco antiinflamatorio no esteroideo. Se cree que la combinación inhibe sinérgicamente la unión del GABA al receptor (31-33).

El Sistema Espańol de Farmacovigilancia ha recogido diez convulsiones asociadas a quinolonas, ninguna de ellas en interacción (Tabla 4).

CONCLUSIÓN

Los datos disponibles de la fase de desarrollo precomercialización permiten concluir que la frecuencia de aparición de eventos adversos asociados al uso de fluoroquinolonas no es distinta de la de otros antibióticos disponibles para las mismas indicaciones. Sin embargo, la experiencia con las fluoroquinolonas más antiguas nos hace prever que una vez que estos nuevos antibióticos estén disponibles para su utilización en la población se detectarán eventos adversos que por su baja frecuencia no han aparecido durante la realización de los ensayos clínicos.

Además de una actitud vigilante general y similar a la que debe observarse con cualquier fármaco recién comercializado, debemos estar expectantes ante la posible aparición de eventos adversos de grupo que ya se han descrito con otras fluoroquinolonas, máxime cuando el número de indicaciones de las nuevas quinolonas se ha visto incrementado y por lo tanto también lo estará el número de posibles pacientes expuestos.

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