Sospecha de síndrome serotoninérgico asociado a tedizolid: a propósito de un caso

Estimado editor: Presentamos un caso de sospecha de síndrome serotoninérgico (SS) en una paciente tratada con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y tedizolid. Caso: Mujer de 89 años con antecedentes de deterioro cognitivo moderado, obesidad, hiperreactividad bronquial, dislipemia, trastorno delirante crónico en tratamiento habitual con venlafaxina 225 mg/día, quetiapina 300 mg/día y clonazepam. Recientemente, la paciente había sido dada de alta tras un ingreso hospitalario con el diagnóstico de broncoespasmo. Una semana después acudió al Servicio de Urgencias de nuestro centro con sospecha de neumonía broncoaspirativa y cuadro confusional hipoactivo asociado, para lo que se pautó amoxicilina/clavulánico. La tomografía computarizada craneal realizada en el Servicio de Urgencias descartó patología aguda intracraneal. Al día siguiente, una vez ingresada en la planta de Medicina Interna, dada la mala evolución clínica, con persistencia de fiebre elevada (>38ºC) y elevación de reactantes de fase aguda, se escaló a meropenem y 24h después se asoció tedizolid por aislamiento en exudado nasal de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM). Pese a ello, la paciente evolucionó desfavorablemente, con fiebre elevada de hasta 39.5-40°C, taquicardia, taquipnea, bajo nivel de conciencia, importante agitación psicomotriz, acatisia y datos en la exploración física de midriasis bilateral, mioclonias generalizadas e hiperreflexia. Se realizó una punción lumbar que no mostró características bioquímicas de neuroinfección. No se apreciaron elevaciones de creatina quinasa ni rigidez en la exploración. El electroencefalograma realizado descartó estatus epiléptico, aunque mostró afectación difusa compatible con encefalopatía leve-moderada. Dadas las características del cuadro, se sospechó un diagnóstico de SS. El SS fue manejado con la suspensión de los psicofármacos, añadiendo diazepam intravenoso y ciproheptadina, que fue administrada por sonda nasogástrica, con una primera dosis de 12 mg, seguida de 4 mg cada 6 horas. Tras tres días de tratamiento, la paciente mostró una notable mejoría clínica. Se mantuvo afebril, menos taquicárdica y mejoró el nivel de consciencia, aunque persistiendo signos de encefalopatía. La paciente realizó tratamiento de rehabilitación y se monitorizaron constantes vitales y síntomas neurológicos. No se detectaron eventos adversos adicionales. Se reintrodujo el tratamiento psiquiátrico con vortioxetina, al ser un fármaco antidepresivo que tiene un mecanismo de acción multimodal. Finalmente, se dio de alta a la paciente en buenas condiciones clínicas.  Tedizolid está indicado para el tratamiento de infecciones bacterianas agudas de la piel y tejidos blandos en adultos y de 12 años en adelante. Al igual que linezolid, actúa inhibiendo la síntesis de proteínas bacterianas al unirse a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano, y es activo frente a bacterias grampositivas, incluyendo SARM. Al comercializarse, se presentó como una mejora en seguridad respecto a linezolid a nivel de toxicidad medular y la aparición de SS; de hecho, el ensayo clínico Establish-1 cita que tedizolid no llegaría a inhibir la monoamino oxidasa (MAO) in vivo gracias a sus características farmacocinéticas. Esto se podría traducir en una mejora en cuanto a seguridad respecto a linezolid [1]. Sin embargo, dado que el ensayo clínico establish-2 excluyó a los pacientes que habían recibido IMAO y agentes serotoninérgicos en los 14 días previos [2], aún está pendiente demostrar un beneficio en seguridad respecto a la incidencia de SS.  En este caso, la paciente tomaba venlafaxina, un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), que eleva los niveles de serotonina en el cerebro. El uso concomitante de tedizolid y venlafaxina podría haber contribuido al desarrollo del SS. La ficha técnica de tedizolid refiere que este fármaco no está exento de riesgo de interacciones con fármacos serotoninérgicos [3]. Esto se debe a que se ha demostrado que posee un efecto inhibidor de la MAO in vitro [4]. El SS se confirmó en nuestra paciente, ya que su sintomatología cumplía los criterios de Hunter para el diagnóstico de SS, incluyendo hipertermia, mioclonías e hiperreflexia. El algoritmo de Horn, que considera la probabilidad de desarrollo de un efecto adverso (EA) debido a interacciones farmacológicas, dio una puntuación de 6, considerándose la relación del EA con la interacción como “probable” [5]. Hasta la fecha, pese a que el SS se ha descrito en experiencia en vida real con linezolid [6], aún no se han publicado casos en la literatura que documenten la aparición de SS debido a la interacción entre los ISRS y tedizolid. Tras la comercialización de tedizolid, una revisión sistemática y metaanálisis lo ha relacionado con una menor incidencia de neutropenia relacionada con el tratamiento comparado con linezolid [7]. Adicionalmente, un estudio de farmacovigilancia realizado con notificaciones de EA graves a la FDA solo encontró diferencias entre linezolid y tedizolid en una mayor incidencia de fallo hepático por este último [8]. Sólo un caso clínico describe una crisis hipertensiva en un paciente tratado con antihipertensivos, ISRS y tedizolid durante 4 días [9]. La falta de datos específicos sobre tedizolid y el SS subraya la necesidad de una vigilancia continua y estudios adicionales para comprender mejor las posibles interacciones y riesgos asociados al uso combinado con otros agentes serotoninérgicos. Financiación Los autores declaran que no han recibido financiación para la realización de este estudio.  Conflictos de interés Los autores declaran que no presentan conflictos de intereses en relación con el presente artículo. Contribución de los autores Conceptualización, A.G.G.; metodología, A.G.G., J.M.C-T. y C.G-M.; software, A.G.G. y A.P-R.; validación, A.G.G. y A.P-R.; análisis formal, A.G.G. y A.P-R; investigación, A.G.G. y A.P-R; recursos, A.G.G. y A.P-R; conservación de datos, A.G.G. y A.P-R; redacción-borrador original, A.G.G., A.P-R, J.M.C-T. y C.G-M; redacción-revisión y edición, A.G.G., A.P-R, J.M.C-T., C.G-M., M.C.M-S. y J.M.F-P; visualización, A.G.G., A.P-R, J.M.C-T. y C.G-M; supervisión, M.C.M-S. y J.M.F-P. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Referencias

1. Prokocimer P, De Anda C, Fang E, Mehra P, Das A. Tedizolid Phosphate vs Linezolid for Treatment of Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections: The ESTABLISH-1 Randomized Trial. JAMA. 2013;309(6):559–569. doi:10.1001/jama.2013.241.
2. Moran GJ, Fang E, Corey GR, Das AF, De Anda C, Prokocimer P. Tedizolid for 6 days versus linezolid for 10 days for acute bacterial skin and skin-structure infections (ESTABLISH-2): a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis. 2014 Aug;14(8):696-705. doi: 10.1016/S1473-3099(14)70737-6.
3. Ficha técnica de Tedizolid. Dispoible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/115991001/FT_115991001.html (consultado el 10/06/2024).
4. Flanagan S, Bartizal K, Minassian SL, Fang E, Prokocimer P. In vitro, in vivo, and clinical studies of tedizolid to assess the potential for peripheral or central monoamine oxidase interactions. Antimicrob Agents Chemother. 2013 Jul;57(7):3060-6. doi: 10.1128/AAC.00431-13.
5. Juárez-Giménez JC, Lalueza-Broto P, Girona-Brumos L. Interacciones farmacológicas: escala de probabilidad de Horn. Med Clin (Barc). 2008 Feb 2;130(3):119. doi: 10.1157/13115364.
6. Quinn DK, Stern TA. Linezolid and serotonin syndrome. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2009;11(6):353-6. doi: 10.4088/PCC.09r00853.
7. Lan, S.-H.; Lin, W.-T.; Chang, S.-P.; Lu, L.-C.; Chao, C.-M.; Lai, C.-C.; Wang, J.-H. Tedizolid Versus Linezolid for the Treatment of Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infection: A Systematic Review and Meta-Analysis. Antibiotics 2019, 8, 137. https://doi.org/10.3390/antibiotics8030137.
8. Gatti M, Fusaroli M, Raschi E, Moretti U, Poluzzi E, De Ponti F. Serious adverse events with tedizolid and linezolid: pharmacovigilance insights through the FDA adverse event reporting system. Expert Opin Drug Saf. 2021 Nov;20(11):1421-1431. doi: 10.1080/14740338.2021.1956461.
9. de Castro Julve M, Miralles Albors P, Ortonobes Roig S, Vives R, Falgueras L, Gómez-Valent M. Hypertensive crisis following the administration of tedizolid: possible serotonin syndrome. Eur J Hosp Pharm. 2020 Jan;27(1):52-54. doi: 10.1136/ejhpharm-2018-001752.